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本研究针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过多组学技术全面解析了信迪利单抗(抗PD-1抗体)联合化疗的免疫调控机制。研究发现CXCR5+滤泡辅助T细胞、CD8+CD103+组织驻留记忆T细胞和B细胞浸润与良好预后相关，而CD68+CD163+CSF1R+SIGLEC5+肿瘤相关巨噬细胞则预示耐药。研究创新性构建了包含6种血浆蛋白和3项临床特征的非侵入性预测模型，为ES-SCLC精准免疫治疗提供了重要依据。
在肺癌治疗领域，广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)始终是临床医生面临的重大挑战。这种侵袭性极强的恶性肿瘤占新发肺癌病例的15%，大多数患者在确诊时已处于广泛期。尽管近年来免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗已成为一线标准治疗方案，但令人沮丧的是，仅有少数患者能获得持久临床获益。这种"全或无"的治疗响应模式，凸显了深入探索ES-SCLC免疫调控机制的迫切需求。
现有研究面临三大瓶颈：首先，从非小细胞肺癌(NSCLC)借鉴的PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)等生物标志物在SCLC中预测价值有限；其次，基于转录组定义的SCLC-I(炎症型)亚型仅占18%，且并非所有该亚型患者都对免疫治疗敏感；更重要的是，SCLC标本获取困难，传统单组学研究难以全面揭示其复杂的免疫调控网络。这些科学问题直接制约着ES-SCLC精准治疗的发展。
针对这些挑战，上海肺科医院的研究团队开展了一项创新性的II期临床研究(ChiCTR2000038354)，首次系统评估了信迪利单抗(抗PD-1抗体)联合化疗在ES-SCLC中的疗效、安全性及免疫基因组特征。这项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重要研究，通过整合全外显子测序(WES)、RNA测序、多重免疫荧光(mIF)、流式细胞术(FCM)和血浆蛋白质组学等多组学技术，对治疗前肿瘤组织和血液样本进行全面分析，成功绘制了ES-SCLC免疫治疗响应的分子图谱。
研究团队采用了多项关键技术：通过WES(23例)和RNA测序(24例)分析肿瘤组织基因组特征；运用mIF(9例)和FCM(30例)检测免疫细胞亚群；采用Olink免疫-oncology panel进行血浆蛋白质组学分析(42例)；并建立包含两个独立验证队列(24例组织样本和45例血浆样本)的外部验证体系。这些技术的综合应用为研究提供了多维度的数据支撑。
【研究结果】
Study overview
研究纳入44例安全性分析集和43例全分析集患者。基线特征显示中位年龄65岁，93%为男性，95.3%有吸烟史，39.5%伴有LDH升高，20.9%存在肝转移。治疗方案展现出令人鼓舞的疗效：中位无进展生存期(PFS)达6.9个月，12个月PFS率16.9%，中位总生存期(OS)17.1个月，客观缓解率(ORR)88.4%。安全性方面，27.3%患者出现3-4级治疗相关不良事件，主要表现为血液学毒性。
Genomic landscape of ES-SCLC and clinical outcomes
基因组分析揭示了ES-SCLC特征性突变谱：TP53(65.2%)和RB1(34.8%)突变最为常见。值得注意的是，RB1野生型患者显示出更优的PFS(HR=0.35)，但TMB和SCLC分子分型与免疫治疗响应无显著相关性，这提示传统基因组标志物在ES-SCLC免疫治疗预测中的局限性。
Tumor-associated macrophages and T/B lymphocyte subpopulations delineated the efficacy of immunotherapy in ES-SCLC
肿瘤微环境分析发现应答组(DCB)富含CD4+/CD8+CXCR5+滤泡辅助T细胞(Tfh)和CD8+CD103+组织驻留记忆T细胞(Trm)，以及B细胞标志物(MS4A1、CD19、IGLL5、CD200)。特别是CD200+B细胞和CD200+CXCR5+T细胞的共定位，可能通过形成三级淋巴结构(TLS)增强抗肿瘤免疫。相反，无持续获益组(NDB)则富集CD68+CD163+CSF1R+SIGLEC5+免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，其高表达与不良预后显著相关(SIGLEC5 PFS:5.6 vs 7.3个月，P=0.078)。
Prognostic insights from pre-treatment PBMC profiles
外周血单核细胞(PBMC)转录组分析显示，DCB组循环树突细胞(DC)、B细胞和单核细胞水平升高。其中高DC水平患者PFS显著延长(8.7 vs 5.4个月，P<0.001)，提示外周免疫状态可能反映肿瘤免疫微环境特征。
Plasma proteomics identifies the ES-SCLC immune-benefit population
血浆蛋白质组学发现DCB组高表达CD83、CD244、IL-12和CD70等免疫激活标志物，而NDB组则富含CSF-1、CCL3、CCL4和IL-8等巨噬细胞趋化因子。这些蛋白与临床结局显著相关，如CSF-1高表达者PFS更差(HR=4.370，P=0.04)，而CD244高表达者预后更佳(HR=0.39，P=0.01)。
Multi-omics non-invasive model construction and validation
整合6种血浆蛋白(CSF-1、CCL4、CCL3、CD83、IL-12、CD244)和3项临床特征(LDH、肝/骨转移)构建的预测模型，在验证队列中展现出良好区分能力(高风险组PFS 5.4 vs 低风险组6.8个月，P=0.084)。该模型为ES-SCLC免疫治疗筛选提供了首个可临床推广的无创预测工具。
【结论与意义】
这项研究通过创新性的多组学策略，系统揭示了ES-SCLC免疫治疗响应的关键决定因素：局部免疫微环境中，CXCR5+Tfh细胞与CD8+CD103+Trm细胞的协同作用，以及B细胞介导的体液免疫应答共同构成了抗肿瘤免疫的核心；而CSF1R+SIGLEC5+巨噬细胞则通过建立免疫抑制微环境促进治疗抵抗。这些发现不仅深化了对SCLC免疫生物学的认识，更提供了多个可干预的靶点，如阻断CSF-1/CSF1R轴可能逆转免疫治疗耐药。
研究构建的多参数无创预测模型具有重要临床转化价值。相比传统组织活检，基于外周血的检测更易在临床实践中推广，为ES-SCLC患者免疫治疗筛选提供了实用工具。特别是将血浆蛋白标志物与常规临床指标整合的思路，为其他瘤种的免疫治疗预测研究提供了范式。
这项工作的创新性体现在三方面：首次全面描绘了ES-SCLC免疫治疗响应的多组学特征；发现SIGLEC5+巨噬细胞这一新型耐药标志物；开发了首个经过外部验证的无创预测模型。这些成果为ES-SCLC精准免疫治疗策略的优化奠定了坚实基础，对改善这一难治性疾病的临床预后具有重要指导意义。
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