海马区Zkscan4通过调控Htr2a转录赋予慢性应激诱导抑郁样行为的抗逆性

时间：2025年5月24日

来源：SCIENCE ADVANCES

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为解决抑郁症分子机制不明的问题，研究人员聚焦锌指蛋白Zkscan4在慢性应激中的作用。通过构建Zkscan4−/−小鼠模型，发现其通过直接结合Htr2a启动子并招募糖皮质激素受体(GR)抑制5-羟色胺受体2a(Htr2a)转录，从而调控海马区兴奋性突触传递。过表达Zkscan41–133片段可改善突触功能障碍和抑郁样行为，为抑郁症治疗提供新靶点。

抑郁症是全球致残率最高的精神疾病之一，现有抗抑郁药起效慢、疗效有限，且三分之一患者会出现复发。慢性应激是抑郁症的重要诱因，但多数人表现出应激抗逆性，这背后隐藏着怎样的分子奥秘？近期一项发表在《SCIENCE ADVANCES》的研究揭开了锌指蛋白Zkscan4通过调控5-羟色胺受体2a(Htr2a)转录赋予抗逆性的新机制。

研究团队首先在抑郁症患者和应激敏感小鼠的海马区发现Zkscan4表达降低。通过构建Zkscan4^−/−小鼠模型，发现其暴露于亚阈值社交应激(SCSDS)即可诱发抑郁样行为，而海马区重新表达Zkscan4能逆转这一现象。RNA测序显示Zkscan4缺失导致209个基因上调，其中Htr2a尤为关键。

研究采用CRISPR-Cas9构建基因敲除小鼠，结合RNA测序、染色质免疫沉淀(ChIP)和电生理记录等技术。通过慢性社交挫败应激(CSDS)模型评估行为变化，并利用腺相关病毒(AAV)进行脑区特异性基因操作。

关键研究发现：

海马区Zkscan4双向调控应激行为：Zkscan4在应激敏感小鼠中表达降低，而过表达可增强抗逆性；Zkscan4^−/−小鼠对亚阈值应激更敏感。
Htr2a转录调控机制：Zkscan4直接结合Htr2a启动子并招募GR形成抑制复合物，缺失导致Htr2a上调和小鼠CA1区微小兴奋性突触后电流(mEPSC)频率降低。
CA3区特异性作用：仅在CA3区而非CA1区敲低Htr2a可挽救Zkscan4^−/−小鼠的突触功能障碍和抑郁样行为。
Zkscan4_1–133的治疗潜力：其SCAN结构域足以部分抑制Htr2a转录，改善行为异常，提示其作为抗抑郁肽的潜力。

这项研究首次阐明Zkscan4-GR-Htr2a轴在海马区应激反应中的核心作用，不仅揭示了抑郁症的新机制，还为开发靶向Zkscan4_1–133的快速抗抑郁药物提供了理论依据。值得注意的是，该研究突破性地发现CA3区Htr2a的特异性作用，为理解海马亚区功能异质性提供了新视角。未来或可通过调控这一通路，增强个体对应激的心理韧性。