亨廷顿病体细胞CAG重复扩增与临床表型的遗传修饰因子：揭示组织特异性与共享机制

时间：2025年6月10日

来源：Nature Genetics

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研究人员通过比较血液中HTT基因CAG重复体细胞扩增的全基因组关联研究（GWAS）与亨廷顿病（HD）临床表型数据，揭示了DNA错配修复（MMR）相关通路在组织特异性扩增中的作用。研究发现MSH3、PMS2、FAN1等共享修饰因子，以及HTT基因5'-非翻译区（UTR）顺式作用变异体对血液扩增的特异性影响，为靶向抑制重复扩增疾病提供新思路。

亨廷顿病（HD）的致病根源在于HTT基因中遗传性CAG重复序列的体细胞扩增（somatic expansion）。最新研究通过对比血液样本的全基因组关联分析（GWAS）与HD临床进程数据，揭开了这一分子机制的复杂面纱：

DNA修复系统的双面性
错配修复系统（MMR）相关基因MSH3、PMS2和FAN1被证实为体细胞扩增的"共同调控者"，但其作用呈现细胞类型特异性。有趣的是，HTT基因翻译区一个同义突变（CAG相邻变异）能加速运动症状发作，却不影响扩增程度。
组织特异的调控密码
位于HTT基因5'非翻译区（5'-UTR）的顺式（cis）作用变异体，专一性促进血液中的重复扩增，却对神经系统症状无显著影响。这种"分头行动"的调控模式暗示不同组织可能存在独立的扩增控制机制。
超越DNA修复的调控网络
除经典修复通路外，非DNA修复基因被发现选择性调控认知与运动功能障碍，为HD临床表现的异质性提供了新解释。这些发现不仅为开发靶向抑制重复扩增的疗法指明方向，更揭示了HD病理机制中独立于体细胞扩增的关键环节。