Gastroenterology：凝血蛋白或可成为胰腺癌的治疗靶点

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性强且高度转移的疾病，会引发凝血系统紊乱。患者血液中负责凝血的纤维蛋白（原）水平显著升高。纤维蛋白原沉积于胰腺肿瘤表面，促进肿瘤生长并影响其微环境。

印第安纳大学等机构的研究人员近日发现，减少肝脏产生的凝血蛋白可延缓胰腺癌的进展。这项研究成果发表在《Gastroenterology》杂志上。

研究表明，在小鼠模型中降低纤维蛋白原水平可缩小原发性PDAC肿瘤体积，并降低其肝转移能力。纤维蛋白原在血管损伤后被裂解为纤维蛋白，后者是血凝块的主要结构成分。

通讯作者、印第安纳大学医学院副教授Melissa L. Fishel指出：“众所周知，胰腺癌患者发生血栓或深静脉血栓的风险极高。我们想了解的是，参与血液凝固的蛋白质究竟是疾病的驱动因素，还是疾病的副产物。”

胰腺癌有着致密的纤维化微环境，其中富含癌症相关成纤维细胞和蛋白基质（包括纤维蛋白）。这些成纤维细胞被招募后构建出支持肿瘤细胞的基质。研究人员发现健康的胰腺组织中几乎没有纤维蛋白沉积的迹象，但胰腺肿瘤样本中却存在大量纤维蛋白沉积。

研究人员采用两种不同的方法（反义寡核苷酸和带有siRNA的脂质纳米颗粒）来降低小鼠模型中的纤维蛋白原，并监测肿瘤生长和转移情况。他们还通过蛋白质组学和空间转录组学技术探究了背后的作用机制。

结果表明肿瘤体积缩小，肝转移灶也大大减少。“当纤维蛋白消失后，我们发现原发肿瘤的体积以及肝脏病灶都显著缩小，”Fishel指出。

“胰腺癌一旦转移至肝脏，患者的预后就非常糟糕，因此我们对减少肿瘤负荷和转移的可能性感到非常兴奋。”

研究人员发现，纤维蛋白耗竭引发了细胞外基质相关蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制剂的显著变化，表明参与细胞外基质重塑和转移扩散的丝氨酸蛋白酶活性降低。

空间转录组学分析表明，纤维蛋白原耗竭小鼠的肿瘤中基质成分显著增加，包括具有肿瘤抑制作用的癌症相关成纤维细胞。

“原发性胰腺肿瘤部位缺乏纤维蛋白确实改变了这些肿瘤细胞，让它们更不易离开胰腺，或无法形成肝脏病灶，”Fishel解释说。

这些数据表明，纤维蛋白（原）通过重编程原发肿瘤微环境来支持肿瘤生长，并促进早期（而非晚期）转移。

由于人体需要纤维蛋白原来防止过度出血，因此研究人员的目标并不是完全清除患者体内的这种蛋白质。 

“由于胰腺癌患者的纤维蛋白原水平升高，我们的想法是将其恢复到基线水平，而不是降至零，”Fishel说。“我们认为这在临床上是可行的。”

这项研究的下一步计划是将纤维蛋白原靶向方法与化疗或新兴胰腺癌疗法相结合，因为在小鼠模型中，降低纤维蛋白原水平仅能延缓疾病进展，而非治愈。

“现在我们想了解纤维蛋白在肿瘤中激活或抑制了哪些成分，以便将治疗方案组合起来使其更有效，”Fishel谈道。