Nature最新研究发现甜蜜的伪装：人体细胞将RNA包裹在糖中，隐藏在免疫系统之外

对于我们的免疫系统来说，裸露的RNA是病毒或细菌入侵的标志，必须受到攻击。但我们自身的细胞也含有RNA。为了抵御入侵，我们的细胞会将RNA包裹在糖中，康涅狄格大学医学院的Vijay Rathinam及其同事，以及波士顿儿童医院的Ryan Flynn于8月6日在《自然》杂志上报道了这一发现。

核糖核酸 (RNA) 是构成所有生命形式（包括病毒、细菌和动物）的大型生物分子家族。从麻疹病毒、流感病毒、SARS-CoV-2 到狂犬病毒，各种各样的病毒都含有 RNA，这就是为什么免疫系统在血液或其他不适当的位置发现 RNA 时就会开始攻击。但我们自身的细胞也含有 RNA，有时会将其暴露在细胞表面，让游走的免疫细胞一目了然——然而免疫系统却忽略了它。

RNA感知

RNA感知是我们先天免疫系统的一项关键功能，它保护我们的身体免受病原体的入侵。由于RNA本身并非病原体特异性的分子模式，我们的身体会部署多种机制来阻止自身RNA的免疫感知，包括RNA修饰。

N-糖基化就是这样一种RNA修饰，最近由Flynn和他的导师、诺贝尔奖得主Carolyn Bertozzi发现。他们发现，小RNA被含唾液酸的N-连接聚糖（glycoRNA）修饰，这些聚糖被引导至细胞表面并部署，而不会刺激免疫传感器。但聚糖在RNA上的作用尚不清楚。

“将RNA识别为感染的标志是有问题的，因为我们体内的每个细胞都含有RNA。” 问题是，我们的免疫系统如何区分我们自身的RNA和危险入侵者的RNA？

Flynn和Carolyn Bertozzi此前领导的研究发现，我们的身体会将糖添加到RNA上。这些糖衣RNA（也称为糖基化RNA，或glycoRNA）会展示在细胞表面，似乎不会激活免疫系统。

Rathinam 和他的同事们想知道，糖是否以某种方式保护了糖RNA免受免疫系统的攻击。这可能是人体用来阻止自身RNA引发炎症的一种策略。

当 Rathinam 实验室的博士生、论文第一作者 Vincent Graziano 从人类细胞培养物和血液中提取糖基RNA，切断糖基，然后将其重新引入细胞时，免疫细胞会对其进行攻击。当糖基RNA被糖衣包裹时，免疫细胞会忽略它。

Rathinam 说：“糖衣将我们自己的 RNA 隐藏在免疫系统之外。”

它对我们的身体尤其重要，因为细胞通常被糖RNA覆盖。当细胞死亡并被免疫系统清除时，糖RNA的糖衣可以防止死细胞不必要地刺激炎症。

高度修饰的 RNA 碱基

Flynn、Rathinam 及其同事发现，糖基化RNA (glycoRNA) 上的 N-糖链会阻止内源性小RNA的先天免疫感知。这些 N-糖链以化学方式“笼罩”或隐藏了高度修饰的 RNA 碱基，即尿嘧啶碱基 acp 3U。他们鉴定出，当该碱基在 RNA 中暴露时，具有免疫刺激作用。有趣的是，Flynn 实验室此前发现 acp3U 是 RNA 中 N-糖基化的内源性位点 (PMID: 39173631)。

这项研究揭示了N-糖基化阻断RNA诱导先天免疫激活的自然机制，阐明了糖基RNA如何存在于细胞表面和内体网络中，而不会诱导自身炎症反应。由于检测RNA的先天免疫传感器在狼疮等多种自身免疫性疾病中都至关重要，这些发现提出了一个问题：RNA N-糖基化的变化是否与自身免疫的发生发展相关。

这些发现或许有助于我们思考自身免疫性疾病。某些自身免疫性疾病，例如狼疮，与特定的RNA和死细胞触发免疫系统有关。如今，科学家们已经了解了RNA糖基化在转移免疫系统注意力方面的作用，他们可以检查这种策略是否出了问题，如果出了问题，又该如何解决。