小胶质细胞-神经元通过Hex-GM2-MGL2轴维持大脑稳态的新机制

来自德国的研究人员通过整合无偏脂质组学、高分辨率空间脂质成像和单细胞转录组分析，揭示了小胶质细胞通过递送β-己糖胺酶(Hex)降解神经元GM2神经节苷脂的全新互作模式。研究发现Hexb缺失会导致GM2衍生物异常积累，进而通过半乳糖型凝集素(MGL)2受体引发神经退行性病变，而外周来源的小胶质样细胞(MLCs)可逆转该病理过程。这项研究为神经退行性疾病提供了新的治疗靶点。

作为中枢神经系统(CNS)实质中的组织驻留巨噬细胞，小胶质细胞在稳态和病理状态下发挥着多重关键功能。这些细胞主要通过突触吞噬作用、快速清除凋亡细胞和无功能突触等方式与神经元互动。最新研究采用创新技术组合，包括无偏脂质组学、高分辨率空间脂质成像、深度单细胞转录组分析和新型细胞特异性突变体，意外发现了一种前所未见的小胶质细胞-神经元互作模式。

在稳态条件下，小胶质细胞会向神经元递送溶酶体酶β-己糖胺酶(Hex)，用于降解对细胞膜结构和功能至关重要的神经节苷脂GM2。无论是小鼠还是罹患神经退行性Sandhoff病的患者，编码Hexβ亚基的Hexb基因缺失都会导致GM2衍生物以独特的时空模式大量累积。在小鼠模型中，神经元GM2神经节苷脂随后通过N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)残基与微胶质细胞表面的半乳糖型凝集素(MGL)2受体结合，最终引发致命的神经退行性病变。

值得注意的是，用外周来源的小胶质样细胞(MLCs)替代原有小胶质细胞，能够打破这一恶性循环并完全恢复中枢神经系统稳态。这些发现不仅揭示了以GM2神经节苷脂代谢为核心的双向小胶质细胞-神经元通讯新机制，鉴定出一种新型小胶质细胞病变，更为相关疾病的治疗开辟了全新途径。