小胶质细胞通过IGF1调控人类胎儿大脑GABA能神经发生

本研究揭示了小胶质细胞通过分泌胰岛素样生长因子1(IGF1)促进人类胎儿大脑内侧神经节隆起(hMGE)中GABA能神经元前体细胞增殖的新机制。研究人员利用单细胞转录组分析和新型神经免疫类器官模型，发现发育中人脑特异性存在的小胶质细胞-前体细胞互作模式，阐明了IGF1-IGF1R信号通路在调控GABA能神经元持续生成中的关键作用。该发现为理解人类大脑皮层抑制性神经元发育的独特机制提供了新视角，对自闭症等神经精神疾病的发病机制研究具有重要启示意义。

人类大脑的独特认知功能与其复杂的神经网络构建密不可分，其中γ-氨基丁酸能(GABAergic)抑制性神经元作为神经环路的关键调节元件，约占皮层神经元的25-50%。这些神经元主要起源于胎儿期的内侧神经节隆起(MGE)，其异常发育与自闭症谱系障碍、癫痫和精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关。然而，人类大脑中GABA能神经元持续生成的发育机制，特别是与其他脑细胞的互作关系，长期以来仍是未解之谜。

加州大学旧金山分校的研究团队在《Nature》发表的重要研究，首次揭示了小胶质细胞(microglia)通过胰岛素样生长因子1(IGF1)信号通路调控人类胎儿GABA能神经元发育的全新机制。这项研究不仅阐明了人类特有的神经发育模式，还为理解神经精神疾病的发病机制提供了新视角。

研究人员综合运用了多种前沿技术：对妊娠22-30周至出生后2-3周的人脑组织进行单细胞核RNA测序(snRNA-seq)；建立包含诱导小胶质细胞(iMG)的神经免疫类器官模型(MGEO)；通过CRISPR-Cas9基因编辑构建IGF1敲除细胞系；采用高分辨率三维成像分析细胞空间分布关系。所有人类样本均来自加州大学旧金山分校病理学系解剖服务中心获得的去标识化标本。

"小胶质细胞在hMGE中的分布"部分显示，通过免疫组化分析发现，在妊娠22-25周，小胶质细胞特异性地聚集在hMGE的内侧室管膜下区(iSVZ)和外侧室管膜下区(oSVZ)，并与Ki-67⁺增殖前体细胞密切接触。三维重建显示，增殖细胞主要分布在靠近小胶质细胞的DENs(双皮质素阳性细胞巢)外围区域，且多为SOX2⁺DCX^-放射状胶质细胞和SOX2⁺DCX⁺神经母细胞。

"发育中人脑的细胞通讯"部分通过单细胞转录组分析发现，IGF1-IGF1R是介导小胶质细胞与前体细胞互作的最显著配体-受体对。免疫组化证实IGF1特异性地表达于小胶质细胞，而其受体IGF1R则广泛表达于hMGE前体细胞。亚群分析显示，胚胎期IGF1主要来源于小胶质细胞，而出生后则主要由成熟中间神经元表达。

"hPSC衍生的MGEOs重现hMGE发育"部分建立的新型神经免疫类器官模型成功模拟了hMGE的细胞架构和发育轨迹。移植iMG后，这些细胞优先定植于类器官的增殖区，与NESTIN⁺放射状胶质纤维密切接触。DAPT(Notch通路抑制剂)处理实验证实，前体细胞增殖是引导小胶质细胞向SVZ迁移的关键因素。

"小胶质细胞促进MGE神经发生"部分显示，iMG移植显著增加了类器官中放射状胶质细胞的比例和Ki-67⁺细胞百分比。差异表达基因分析揭示，iMG处理的类器官中细胞周期和IGF1R下游信号通路相关基因显著富集。免疫组化证实iMG增加了NKX2.1⁺Ki-67⁺前体细胞密度，并最终提升了成熟GABA能神经元产量。

"小胶质细胞IGF1促进MGE增殖"部分通过功能实验证实，重组IGF1处理可模拟iMG的前体增殖促进作用，而IGF1中和抗体或IGF1敲除iMG则消除该效应。IGF1R抑制剂(GSK4529和picropodophyllin)处理也阻断了iMG诱导的MGE增殖。值得注意的是，小鼠实验显示该机制具有人类特异性，在小鼠MGE中未观察到类似的IGF1表达模式。

这项研究首次揭示了小胶质细胞通过分泌IGF1调控人类胎儿GABA能神经元发育的独特机制，阐明了神经-免疫互作在人类大脑发育中的关键作用。研究建立的神经免疫类器官模型为研究人类特异性神经发育提供了重要工具。发现小胶质细胞是人类胚胎脑IGF1的主要来源，为理解自闭症等疾病中观察到的IGF1水平异常与中间神经元缺陷的关联提供了机制解释。该研究不仅拓展了对人类大脑发育的认识，也为相关神经发育障碍的干预策略开发提供了新思路。