靶向NSD2-H3K36me2表观遗传轴：破解KRAS驱动型胰腺癌与肺癌治疗困境的新策略

来自国际顶尖团队的研究人员针对KRAS驱动型恶性肿瘤中NSD2甲基转移酶催化活性的治疗难题，开发出高选择性小分子抑制剂NSD2i。该药物通过竞争性结合S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和双通道阻断机制，有效逆转病理性的H3K36me2染色质可塑性，在胰腺癌和肺癌临床前模型中实现与sotorasib相当的生存获益，为难治性癌症提供创新联合治疗方案。

科学家们发现核受体结合SET结构域蛋白2(NSD2)作为组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化(H3K36me2)的关键催化酶，竟是多种恶性肿瘤中致癌信号通路的共同下游效应分子。最新研发的NSD2小分子抑制剂(NSD2i)展现出惊人潜力——这种纳米级高精度"表观遗传手术刀"能以单位数纳摩尔级半数抑制浓度(IC₅₀)精准锁定靶点，其选择性远超同类甲基转移酶。

冷冻电镜结构解析揭示了NSD2i的独特作用机制：像特洛伊木马般竞争性占据S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合位点，同时通过双通道阻塞策略彻底瘫痪酶的催化功能。在KRAS^G12C突变型胰腺癌和肺癌模型中，这种抑制剂持续作用会引发染色质结构的"时空倒流"——异常累积的H3K36me2标记被清除，原本失控的致癌基因表达程序被H3K27me3标记的沉默区重新"封印"。

更令人振奋的是，在携带患者肿瘤的PDX小鼠模型中，NSD2i与KRAS抑制剂sotorasib组成"表观遗传-靶向治疗"梦幻组合，不仅能显著延长晚期模型动物的生存期，还观察到肿瘤大面积消退甚至完全消失的"治愈级"效果。这项突破性研究不仅验证了NSD2-H3K36me2轴作为"癌细胞阿喀琉斯之踵"的治疗价值，更开创了表观遗传调节剂与靶向药联用的全新临床转化路径。