锂缺乏与阿尔茨海默病发病机制：内源性锂稳态失衡及新型锂盐治疗的突破性发现

时间：2025年8月8日

来源：Nature

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这篇开创性研究揭示了内源性锂(Li)在阿尔茨海默病(AD)早期病理中的关键作用。通过多组学分析发现，轻度认知障碍(MCI)阶段即出现脑锂水平显著降低，淀粉样斑块(Aβ)会进一步螯合锂离子。研究证实锂缺乏通过激活GSK3β激酶加剧Aβ沉积、tau蛋白磷酸化(pSer202/pSer396)和神经炎症，而新型低结合性锂盐(锂乳清酸盐，LiO)可有效绕过淀粉样斑块 sequestration，在AD小鼠模型中逆转病理改变并恢复认知功能。

锂缺乏与阿尔茨海默病发病机制

内源性锂的生理作用与AD早期改变

金属组学分析揭示，在27种检测金属中，锂(Li)是唯一在轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)患者前额叶皮层(PFC)中显著降低的元素。通过激光剥蚀电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)技术，发现AD患者淀粉样斑块中锂浓度比邻近非斑块区域高3-4倍，导致功能性锂生物利用度下降。这种改变在AD小鼠模型(J20和3xTg)中得到完美复现：淀粉样沉积使可溶性皮层锂减少47-52%，与认知测试分数呈正相关。

锂缺乏的致病机制

通过定制缺锂饲料(锂含量降低92%)建立的动物模型显示，皮层锂水平降低50%即导致多重病理改变：

Aβ病理：3xTg小鼠海马区斑块负荷增加3倍，野生型小鼠皮层Aβ₄₂水平显著升高
Tau病变：磷酸化tau(CP13和PHF1抗体标记)在CA1神经元积累3-4倍，出现硫磺素S阳性的神经原纤维缠结(NFT)样结构
突触与髓鞘损伤：高尔基染色显示树突棘密度降低，突触素(SYP)和PSD-95表达减少；少突胶质细胞中髓鞘碱性蛋白(MBP)等关键基因表达下调
神经炎症：小胶质细胞激活标志物CD68⁺细胞增加，促炎因子(IL-6、TNF等)释放增多，Aβ清除能力下降40%

单细胞转录组的深度解析

对64,772个海马细胞核进行单细胞RNA测序(snRNA-seq)，发现锂缺乏引起跨细胞类型的转录组重编程：

兴奋性神经元：突触信号通路(Homer1、Grm3等)下调，神经退行性通路激活
少突胶质细胞：髓鞘形成相关基因(Mbp、Mag等)显著抑制
小胶质细胞：呈现疾病相关表型，GPNMB⁺亚群扩增
与人类AD活检组织比较显示，锂缺乏与AD早期(Aβ沉积)和晚期(Aβ+tau病理)阶段的转录组特征高度重叠(P<10^-14)

GSK3β的核心调控作用

锂缺乏通过多重机制激活GSK3β：

表达量增加：海马区总GSK3β蛋白水平升高2倍
活化增强：pTyr216-GSK3β增加，pSer9-GSK3β抑制比降低
下游效应：β-catenin核转位减少，Wnt信号通路抑制
使用GSK3β抑制剂CHIR99021可逆转锂缺乏导致的病理改变：使小胶质细胞Aβ吞噬功能恢复85%，tau磷酸化水平降低70%，髓鞘完整性改善。

突破性治疗策略

针对锂被Aβ螯合的特性，研究团队筛选16种锂盐后发现：

导电性测试：锂乳清酸盐(LiO)的电导率比临床常用碳酸锂(LiC)低60倍
结合实验：LiO对Aβ₄₂纤维和寡聚体的结合亲和力(EC₅₀)比LiC低3-5倍
在晚期AD模型(18月龄3xTg小鼠)中，生理剂量LiO(4.3μEq/l)治疗9个月：
使非斑块区锂浓度提高2.5倍
斑块负荷减少70%，磷酸化tau减少65%
认知功能在Morris水迷宫和新物体识别测试中完全恢复

衰老与认知保护的启示

在正常衰老野生型小鼠中，长期LiO治疗：