衰老对小鼠大脑经颅磁刺激诱导神经可塑性范围与多样性的影响研究

这篇研究通过空间转录组学技术，揭示了重复经颅磁刺激(rTMS)在衰老大脑中诱导神经可塑性的区域特异性机制。研究发现间歇性和连续性θ爆发刺激(iTBS/cTBS)对运动皮层和体感皮层的不同分层产生差异调控，且衰老显著降低了rTMS对突触可塑性(synaptic plasticity)和少突胶质细胞可塑性(oligodendrocyte plasticity)的调控多样性，为优化老年人群rTMS治疗方案提供了分子层面的理论依据。

衰老对大脑神经可塑性的影响一直是神经科学领域的重要课题。这项研究采用前沿的空间转录组学技术，系统探究了重复经颅磁刺激(rTMS)在衰老小鼠大脑中诱导的神经可塑性变化及其区域特异性特征。

在方法学部分，研究团队使用13-16月龄的雄性C57BL/6J小鼠，通过定制的啮齿类专用圆形线圈，分别施加间歇性θ爆发刺激(iTBS)和连续性θ爆发刺激(cTBS)。刺激参数设置为：50Hz的三脉冲串，以5Hz间隔重复，总脉冲数600个。通过10X Visium空间转录组学技术，研究人员在刺激后3小时采集脑组织样本，结合艾伦小鼠脑图谱进行区域注释和分层分析。

研究结果揭示了几个重要发现：

皮层区域特异性调控

在运动皮层(M1)中，iTBS和cTBS均显示出明显的分层依赖性效应。从浅层(L2/3)到深层(L6)，基因表达变化呈现递减趋势。值得注意的是，转录因子基因Nr4a1和Junb的表达变化仅出现在iTBS处理的L2/3区域。相比之下，体感皮层(SS)对rTMS的反应模式截然不同，iTBS在此区域诱导了更广泛的基因表达变化，涉及突触可塑性(如Adcy1、Camk2n1)、细胞骨架(如Tuba1b)和线粒体功能(如Ndufa4)等多个方面。

亚皮层结构的远程调控

尽管rTMS直接作用于感觉运动皮层，但在白质束、尾壳核、腹侧纹状体和外侧隔区等亚皮层结构中也观察到了显著的基因表达变化。特别引人注目的是，非编码RNA Bc1在所有亚皮层区域均出现下调，这种分子与经验依赖性突触可塑性密切相关。此外，iTBS在腹侧纹状体和外侧隔区下调了Atp1a3和Kcnq2等内在可塑性相关基因的表达。

年龄相关的可塑性差异

与年轻成年小鼠相比，衰老大脑对rTMS的反应呈现出明显的多样性降低。cTBS在衰老大脑中的效应普遍减弱，而iTBS在某些脑区(如运动皮层L2/3)反而诱导了更多基因表达变化。衰老大脑中少突胶质细胞/髓鞘可塑性相关基因对rTMS的反应显著减弱，这可能是老年人群rTMS疗效降低的重要原因。

机制探讨表明，衰老可能通过多种途径影响rTMS的效应：

1）基础神经可塑性能力下降，如突触可塑性和少突胶质细胞可塑性的年龄相关性衰退；

2）神经环路功能改变，导致rTMS诱导的神经活动传播效率降低；

3）分子信号通路改变，影响活动依赖性基因表达的调控。

这项研究为理解rTMS在衰老大脑中的作用机制提供了全面的分子图谱，强调了在开发老年人群rTMS治疗方案时，必须充分考虑年龄因素对刺激参数选择的影响。未来研究需要进一步探索多次rTMS疗程的累积效应，以及这些转录组变化与功能重塑之间的确切关系。