Nature：病毒学的一个转折点——被黑客入侵的噬菌体！

噬菌体，简称噬菌体，是一种感染细菌的病毒。将噬菌体用于治疗可能有助于对抗抗生素耐药性病原体，但噬菌体与宿主细菌之间的分子相互作用尚不清楚。德国亥姆霍兹RNA感染研究所（HIRI）和维尔茨堡分子感染生物学研究所（IMIB）的J?rg Vogel研究小组现已成功利用一种名为反义寡聚体（ASO）的分子工具特异性地干扰噬菌体的繁殖。研究人员表示，这种创新的RNA技术为噬菌体的分子世界提供了新的见解，并有望推动未来治疗应用的发展。该研究已发表在《自然》杂志上。

与人类一样，细菌也需要应对病毒——噬菌体（简称噬菌体）。噬菌体入侵细菌，劫持其细胞机制，繁殖，并导致细菌细胞破裂。这会释放出新的噬菌体，这些新的噬菌体随后会感染其他细菌。噬菌体对人体无害，因为它们只针对细菌。它们也具有很强的选择性：大多数噬菌体专门感染特定的宿主细菌，包括细菌病原体。

“通过攻击和消灭病原体，噬菌体作为一种副作用保护了我们的健康——可以说是一种隐蔽的行动。在抗生素耐药性日益增强的背景下，充分利用它们的治疗潜力将改变现状，”该研究的主要作者Jörg Vogel说。他是位于维尔茨堡的亥姆霍兹RNA感染研究所（HIRI）的创始主任，该研究所是布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心（HZI）与维尔茨堡朱利叶斯·马克西米利安大学（JMU）合作的所在地。

这项具有里程碑意义的研究标志着病毒学的一个转折点，通过将合成核酸化学与系统生物学联系起来，揭示了巨型噬菌体的神秘生命周期。随着反义寡聚物技术的成熟，扩展到其他病毒和微生物模型，它将在微生物学的各个领域彻底改变功能基因组学，为治疗干预提供信息，并推动合成生物学的创新。

引入分子工具——操纵噬菌体

“为了将噬菌体用于治疗，我们需要更好地了解噬菌体与宿主细菌之间的分子相互作用，”该研究的第一作者Milan Gerovac说，“我们对此了解不多。原因之一是噬菌体通过一种保护膜来保护其遗传物质免受细菌细胞防御系统的侵害。不幸的是，这种保护膜对常见的分子研究方法也非常有效。”

为了破译噬菌体与宿主之间的分子关系，他们需要一种新的方法——而这正是HIRI研究人员在当前研究中所做的。他们利用一种名为反义寡聚体（ASO）的创新RNA分子工具，成功地特异性地干扰了噬菌体的繁殖周期。“引入细菌细胞的ASO在关键点上关闭了特定噬菌体蛋白的合成，”Gerovac解释说。“可以说，我们能够利用ASO‘侵入’噬菌体的复制。”

ASO可以在实验室中合成，精确结合信使RNA（mRNA）上的特定位点，mRNA负责将信息从基因组传递到蛋白质合成机制。ASO在蛋白质合成的起点上充当了绊脚石；mRNA无法再被读取，因此蛋白质合成无法开始。抗菌ASO，也称为可编程抗生素或抗生素，在Vogel的实验室中已经进行了一段时间的研究。“由于已知ASO能够抑制细菌的蛋白质合成，我们怀疑它们也能在噬菌体中发挥作用。这是因为噬菌体在宿主细菌细胞机制的帮助下进行繁殖，”Vogel说。

“我们的推测完全正确！”

焦点：一种能杀死医院细菌的巨型噬菌体

利用ASO技术，研究人员成功阻止了噬菌体在各种噬菌体-细菌对中的繁殖，表明该方法具有广泛的适用性。他们的研究重点是一种名为?KZ的巨型噬菌体，它有可能治疗由医院细菌铜绿假单胞菌引起的伤口、呼吸道和肺部危险感染。“巨型噬菌体的基因组非常庞大，”Gerovac解释说。“借助ASO，我们能够系统地关闭大量噬菌体蛋白质的合成。通过这种敲除筛选方法，我们鉴定出了一些此前未知的噬菌体繁殖关键蛋白质。”

研究人员希望ASO技术能够广泛应用于噬菌体研究，以更好地了解噬菌体的基本分子机制，并推动对抗细菌病原体的新治疗方法的发展。

除了提供噬菌体感染周期的机制蓝图外，本文介绍的分子表型策略对理解病毒进化策略和宿主防御逃避具有广泛的意义。即使在没有完全组装的细胞核的情况下，观察到的微妙宿主反应也挑战了固有免疫的传统范式，并提出了关于宿主感觉系统以及细菌细胞如何整合病毒信号信号的挑衅性问题。