Cancer Discovery：染色体外DNA驱动胶质瘤的演化

一项最新研究表明，部分胶质母细胞瘤（GBM）是由染色体外DNA（ecDNA）上的基因驱动的，这或许为这种侵袭性脑癌的早期检测或治疗提供线索。

伦敦玛丽女王大学、弗朗西斯·克里克研究所和斯坦福大学等机构的研究人员近日通过整合全基因组测序、荧光原位杂交（FISH）成像技术和RNAscope转录本分析，构建了追踪ecDNA时空分布模式的计算模型。

共同通讯作者、伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所的Benjamin Werner将这项研究比作考古学，称“我们并非仅采集单个样本，而是对肿瘤周围多个部位进行挖掘，进而构建描述ecDNA如何演化的计算模型”。

“我们模拟了数百万种不同场景，以重建最早的ecDNA如何形成、扩散并驱动肿瘤侵袭性，”他解释说，“这让我们更清晰地了解肿瘤的起源与进展”。

这项研究成果于9月8日发表在《Cancer Discovery》杂志上。

研究人员将“肿瘤内ecDNA演化时空计算模型”（SPECIES）方法应用在94例未经治疗的IDH野生型胶质母细胞瘤病例上。他们在不同时间点从多个肿瘤部位采集样本，收集了基因组、影像和临床数据。

他们发现，携带胶质母细胞瘤驱动基因（如EGFR）的ecDNA具有进化适应优势。与PDGFRA-ecDNA不同，EGFR-ecDNA常常在克隆扩增前积累，增强适应性并达到高丰度。

在49个带有ecDNA和结构变异图谱的IDH野生型胶质母细胞瘤样本中，研究团队在28%的样本中鉴定出一个或多个ecDNA扩增。这个比例远高于染色体上发现的癌基因局灶性扩增，后者仅在8个样本中出现。

“染色体上EGFR发生扩增的频率较低，”作者指出，并补充说“其他癌基因（包括MDM2、CDK4、CDK6、MET、NMYC、AGAP2、DDIT3和 CLOCK）的局灶性扩增仅存在于ecDNA中”。

研究人员接着开展了后续分析，重点关注ecDNA的特征，包括大小、分离动力学、空间异质性等。他们同时对胶质母细胞瘤样本中最常见的两种包含致癌基因的ecDNA进行比较：EGFR-ecDNA和PDGFRA-ecDNA。

分析表明，PDGFRA这类相对较弱的癌基因可能在ecDNA片段上与其他癌基因共同扩增，而EGFR这类特别强效的癌基因（如EGFR及其变异EGFRvIII）通常独立存在于各自的ecDNA中。

研究人员通过改良版SPECIES方法发现，ecDNA上的早期野生型EGFR扩增可能不断经历正向选择，导致后期出现更具侵袭性且对EGFR治疗耐药的变异（如EGFRvIII）。

共同第一作者、伦敦玛丽女王大学的Magnus Haughey表示：“这些微妙机制表明，在EGFR-ecDNA首次出现与更具侵袭性变异出现之间，可能存在疾病检测和治疗的窗口期。”

“如果科学家们能够开发出检测早期EGFR-ecDNA的可靠方法，例如通过血液检测，那么有望在疾病恶化前积极干预，” 他谈道。