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本综述系统探讨了类淋巴系统（glymphatic system）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用及其作为治疗靶点的潜力。文章重点分析了不同AD阶段Aβ（amyloid-beta）和tau蛋白的积累特征，并详细阐述了光生物调节疗法（PBM）、光动力疗法（PDT）及多感官伽马刺激（如40 Hz）等非侵入性光疗策略，如何通过改善脑脊液（CSF）清除、调节脑血流（CBF）及抑制神经炎症来促进Aβ清除、改善认知功能。同时，文章也讨论了淋巴静脉吻合术（LVA）等有创治疗的争议。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要原因。其核心病理特征之一是β淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）的沉积，这在过去二十年中一直是药物开发的重要靶点。然而，针对Aβ分泌酶或血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的药物开发面临巨大挑战，尤其是分泌酶抑制剂带来的副作用，以及超过95%的药物无法在经典量表测试中显著改善认知功能。自2012年类淋巴系统作为大脑废物清除途径被提出以来，它逐渐成为AD治疗的重要靶点。来自AD患者的影像学证据证实，类淋巴系统的血管周围间隙（perivascular space, PVS）异常扩张，并且通过动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）检测到的Aβ清除率逐渐下降。更令人惊讶的是，Aβ在不同AD阶段以“朊病毒样”特征顺序沉积，这与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）在大脑中的引流方向相似。AD不同阶段类淋巴系统损伤的特征以及类淋巴系统参与AD进展的过程已成为AD研究的下一个焦点。
近年来，非侵入性光疗法已被用于AD的治疗。特别是由Tsai等人开创的40 Hz视听刺激疗法已进入III期临床试验。该疗法通过调节类淋巴系统减少Aβ沉积。其他光生物调节（photobiomodulation, PBM）疗法也显著改善了AD小鼠模型的认知功能。这些光疗策略可以绕过血脑屏障，直接激活大脑中的线粒体细胞色素c，抑制Aβ沉积，并通过与光敏蛋白的相互作用对深部大脑发挥神经调节作用。因此，它们在AD治疗中显示出潜在的应用价值。
自2012年在啮齿类动物中发现类淋巴系统以来，Aβ的清除被认为受类淋巴系统调节。随后，Iliff、Yang等人通过使用动态对比增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和时间序列离体荧光成像等技术，获得了AD啮齿类模型中CSF-ISF（interstitial fluid, 间质液）交换抑制的关键证据。这不仅为人类类淋巴系统的无创成像提供了方法学基础，更重要的是表明人类类淋巴系统功能下降可能是预测AD发生和进展的重要生物标志物。
2017年，沿着血管周围空间的扩散张量图像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）技术的发展使得首次无创评估人类大脑类淋巴系统功能成为可能。DTI-ALPS基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），这是一种MRI技术，可测量侧脑室体层面髓静脉的投射纤维、接触纤维和血管周围间隙方向的扩散率，从而计算ALPS指数。ALPS指数与类淋巴系统的功能强度呈正相关，它在AD的不同阶段逐渐下降，并可用于预测AD患者临床进展的风险。特别是，基底节（basal ganglia, BG）的PVS体积分数与DTI-ALPS指数呈负相关。
高场强MRI能够直接可视化PVS形态。在获取插值冠状T2加权MR图像后，使用深度学习模型U-Net进行PVS的自动分割和体积计算。此外，使用T1加权和流体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列以及两者的多模态配准，结合图像处理算法（如自适应非局部均值滤波技术和Frangi滤波器），能够准确量化PVS体积分数。PVS体积与AD患者的认知功能呈负相关。特别是，与对照组相比，AD患者半卵圆中心的PVS体积显著增大，且PVS体积与认知功能评分呈负相关。半卵圆中心的PVS体积评估是AD的早期影像学生物标志物。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者在白质半卵圆中心（主要出现在女性）具有更高的PVS体积评分，而与对照组相比，其前上内侧颞叶（anterior superior medial temporal lobe, asMTL）的PVS体积评分较低。asMTL的PVS变化可能代表了AD病理的早期特征。
水交换动态对比增强MRI（water-exchange dynamic-contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）可以测量跨膜水流出速率，这是AQP4的一个敏感生物标志物，从而动态监测AQP4的表达。水交换DCE-MRI修改了常规DCE-MRI的扫描参数，对跨膜水交换具有更高的敏感性和特异性。
在最近的一项研究中，DCE-MRI被用于通过观察矢状窦旁硬脑膜的信号变化来评估推定脑膜淋巴管（putative meningeal lymphatic vessels, pMLVs）的清除功能；2D FLAIR序列通过抑制CSF信号并突出脑实质中的高信号病变，用于定量评估额下沟高信号（inferior frontal sulcus hyperintensity, IFSH）的强度。发现IFSH的信号强度与mLVs的清除功能受损显著相关，2D FLAIR上IFSH的可见性可作为评估mLVs清除功能障碍的指标。通过2D FLAIR评估的IFSH信号强度可能作为AD的早期影像学标志物。
目前，生物疾病定义已成为神经退行性疾病的共识框架，补充了临床症状评估。在AD中，Aβ和tau等核心蛋白与神经病理学直接相关。2024年，美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（美国）修订了AD的诊断和分期标准。基于A（Aβ蛋白病）、T（AD tau蛋白病）和N（神经退行性变）分类的生物分期得到进一步明确。具体来说，根据正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）和液体生物标志物结果，AD分为四个生物阶段：初始、早期、中期和晚期。值得注意的是，生物分期作为临床诊断的补充，不能完全取代经典的临床分期。因此，本文保留了经典临床分期的描述，并尝试将两个框架与类淋巴系统损伤特征相整合。
AD是一个连续的疾病谱（Alzheimer continuum），其临床症状受神经病理学和认知储备的个体差异影响，并不严格对应于上述生物标志物的积累程度。然而，仍然有可能将典型的临床进展与生物标志物对应起来进行分期。AD患者经历漫长的无症状期（临床前，阶段1），仅显示遗传和生物标志物异常，CSF中Aβ和tau水平开始升高，并伴有睡眠障碍。随着疾病进展，患者首先出现记忆障碍，并逐渐发展为MCI（阶段3），涉及海马体、岛叶、杏仁核等大脑区域。痴呆（阶段4-6），患者遭受严重记忆障碍，并丧失所有自理能力。此期患者在小脑等大脑区域有大量Aβ沉积和神经元缠结。
在我们之前的研究中，非特异性因素如甲醛（formaldehyde, FA）和细胞因子也与AD的发展有关。此外，最近的研究表明，CSF YWHAG:NPTX突触蛋白比率可能是预测AD发生和进展的新的可靠生物标志物。
Aβ沉积是AD发展中的重要病理变化。CSF Aβ42水平在诊断前18年发生显著变化，Aβ42/Aβ40比率在诊断前14年发生显著变化。Aβ沉积始于大脑更深部分，然后进展至全脑。Mattsson等人通过PET调查了AD患者大脑中Aβ沉积的区域。结果显示，早期AD患者的Aβ淀粉样蛋白沉积主要涉及五个深部大脑区域：楔前叶、后扣带回、扣带峡部、岛叶和眶额皮层。舌回、外侧裂周围沟、中央旁小叶、中央前回和中央后回是晚期Aβ沉积的主要大脑区域。其余大脑区域被归类为AD中期主要涉及的区域。Thal等人通过AD患者的尸检，根据Aβ沉积将AD分为五个阶段。在第1阶段，Aβ积累在额、顶、颞或枕叶新皮层检测到。随着疾病进展，Aβ积累逐渐涉及皮层、中脑核、纹状体和其他结构，直到整个大脑受累。
血浆和CSF中Aβ水平的变化在AD进展中很重要。CSF中的Aβ42水平在AD进展过程中逐渐下降，而Aβ40水平基本保持不变，使得Aβ42/Aβ40比率成为AD的可靠预测指标。
Aβ积累的机制 Aβ的清除依赖于酶解和类淋巴引流途径，AD患者Aβ积累的发展与清除受损密切相关。在正常情况下，Aβ淀粉样蛋白可以被酶降解或通过受体介导的排泄从大脑排出。然而，在AD中，Aβ分解代谢相关酶的水平
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