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时间：2026年1月21日

来源：Cancer Research

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非小细胞肺癌中KRAS G12C抑制剂耐药机制研究采用多组学策略，发现耐药模型包括G12C基因扩增、NRAS G13R突变及受体酪氨酸激酶活性升高等类型，证实RAS(ON)多靶点抑制剂RMC-4998和RMC-7977可有效克服单靶点抑制剂耐药性，为精准治疗提供新方向。

摘要

针对KRAS的small-molecule KRAS^G12C(OFF)抑制剂能够与KRAS的非活性GDP结合状态结合，已在KRAS^G12C突变肿瘤患者中显示出疗效，但由于治疗过程中抗药性的出现，疗效往往具有短暂性。最近，出现了针对KRAS的活性GTP结合状态的RAS(ON) G12C选择性抑制剂，其中elironrasib正在多项临床试验中进行评估。在本研究中，我们建立了对KRAS^G12C(OFF)和RAS(ON) G12C选择性抑制剂具有抗性的细胞系以及患者来源的异种移植模型，并通过多组学策略（包括磷酸蛋白质组学、全外显子测序和RNA测序）结合使用small-molecule和CRISPR筛选以及临床试验中的RAS(ON)抑制剂的功能测试，来探究抗性机制。有两个模型通过KRAS^G12C基因扩增或NRAS^G13R突变重新激活了RAS信号通路，并且对RAS(ON) G12C选择性和RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-4998和RMC-7977的双重抑制敏感。另外两个模型没有明显的基因组改变，但获得了与受体酪氨酸激酶活性增加和下游RAS活性持续相关的抗性，并且对RMC-7977的RAS-GTP抑制敏感。最后，有一个模型表现出上皮-间质转化，失去了对RAS的依赖性，并依赖于细胞周期激酶和与DNA损伤反应相关的蛋白质。这项工作突出了KRAS^G12C选择性抑制剂抗性状态，这些状态与临床发现一致且互补，表明很大一部分抗性可以通过RAS(ON)多选择性抑制剂单独使用或与其他疗法联合使用来克服。