在能量代谢研究领域，棕色脂肪组织（BAT）因其能够消耗能量产热而备受关注。传统观点认为，BAT的激活伴随着产热、血流量增加和葡萄糖摄取增强，这三者通常协同发生。然而，越来越多的临床和基础研究观察到了令人困惑的“解耦”现象：在某些病理生理状态（如2型糖尿病）或营养干预下，BAT的葡萄糖摄取功能受损，但其产热活性却可能保持正常。这强烈暗示，调控BAT不同功能的“指挥系统”可能比我们想象的更为精细和独立。长期以来，支配BAT的交感神经系统（SNS）被视作一个整体来调节其多种功能，但究竟是同一群神经元“身兼数职”，还是存在功能特化的“专项小组”各司其职，这一直是领域内悬而未决的关键科学问题。解决这一问题，对于开发能够精准调控特定代谢通路、避免副作用的新疗法至关重要。
为了回答这一难题，由Lori M. Zeltser教授领导的研究团队在《Nature Metabolism》上发表了他们的最新研究成果。他们开发了一套创新的研究工具，首次成功解析了支配小鼠肩胛间棕色脂肪（iBAT）的交感神经回路的功能异质性。研究人员发现，起源于星状神经节（SG）的交感神经并非铁板一块，而是根据其支配iBAT的不同部位（血管壁 versus 脂肪细胞实质）和独特的分子标记，可以分为不同的功能亚群。其中，支配实质的SG2/Vmat1+ 神经元专门负责“点火”产热和增加局部血流，而缠绕在血管周围的SG1/Rxfp1+ 神经元则像一个“糖分调控师”，独立地负责在葡萄糖负荷后改善全身的血糖水平，却不影响产热。这一发现为理解BAT功能的可分离调控提供了直接的神经解剖和功能证据，揭示了代谢调控的新层面。
本研究综合运用了几项关键技术：首先，利用经过工程化改造、适用于外周神经系统的逆向腺相关病毒血清型MaCPNS1，实现了对特异性投射至iBAT的星状神经节交感神经元进行高效且特异的标记和操控，避免了影响大脑或其他器官。其次，结合化学遗传学（使用兴奋性DREADD hM3Dq和抑制性DREADD hM4Di）在麻醉和自由活动小鼠模型中，实现了对特定神经通路的急性、可逆性激活或抑制，并同步监测iBAT温度、血流、全身能量代谢和葡萄糖耐量等生理参数。第三，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合从iBAT和前肢的逆向示踪，首次在单细胞分辨率下绘制了星状神经节神经元的分子图谱，并鉴定出与不同投射靶点相关的四个主要细胞簇（SG1-SG4），特别是发现了SG1（高表达Npy, Rxfp1）和SG2（表达Slc18a1/Vmat1）这两个关键亚群。此外，还创建了Rxfp1-Cre和Vmat1-Cre转基因小鼠品系，用于特异性靶向操作这两个神经亚群。研究还辅以组织透明化、三维成像、免疫荧光、单分子荧光原位杂交（smFISH）以及批量RNA测序和脂质组学分析，从分子到整体生理水平进行了多维度验证。
解析支配iBAT的交感神经异质性
研究人员首先需要解决技术瓶颈：如何特异性地靶向操纵只投射到iBAT的交感神经元，而不影响支配其他器官的神经或传入iBAT的感觉神经。他们发现，常用的逆向AAV（AAVrg）在从iBAT逆向标记其主要交感神经来源——星状神经节（SG）时效率很低。转而使用一种名为MaCPNS1的、专为外周神经系统设计的工程化病毒血清型，在酪氨酸羟化酶Cre（Th-Cre）小鼠的iBAT注射Cre依赖的病毒，成功实现了对iBAT投射交感神经元（SGBAT ）的特异性标记，且避免了标记背根神经节（DRG）的感觉神经元。
利用此策略，他们通过化学遗传学手段急性激活SGBAT 神经元。发现在麻醉小鼠中，激活这些神经元能迅速（5分钟内）使iBAT温度升高约0.8°C，局部血流量增加约25%，且这一效应可被β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔迅速逆转，证明其依赖于SNS信号。而α-肾上腺素能受体拮抗剂酚妥拉明则能阻断血流增加但不影响产热，提示两者可被解耦。在自由活动的小鼠中，激活SGBAT 神经元能显著提高能量消耗，并降低呼吸商（RER），表明促进了脂肪氧化。更重要的是，在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）前激活这些神经元，能显著降低15分钟时的血糖水平；反之，抑制这些神经元则会损害葡萄糖耐量。这表明SGBAT 神经元的活动对葡萄糖稳态至关重要，且其降糖效应依赖于葡萄糖负荷的存在。
星状神经节交感神经元的分子图谱
为了探究支配iBAT的交感神经元的分子特性，研究人员结合逆向示踪（从iBAT和前肢注射不同荧光标记的霍乱毒素B亚基CTB）和单细胞RNA测序（scRNA-seq），对星状神经节神经元进行了高分辨率分类。
分析结果将SG神经元分为四个主要簇（SG1-SG4）。所有簇都表达交感神经标志物Th（酪氨酸羟化酶）、Dbh（多巴胺β-羟化酶）和Slc18a2/Vmat2（囊泡单胺转运体2），证实其身份。但各簇有其独特的分子特征：SG1神经元高表达神经肽Y（Npy）以及Rxfp1（松弛素家族肽受体1）、Fst（卵泡抑素）、Sctr（促胰液素受体）等标志物。SG2神经元特异表达Slc18a1/Vmat1（囊泡单胺转运体1）。SG4神经元则表达胆碱能标志物Chat（胆碱乙酰转移酶）和Slc18a3/VAChT（囊泡乙酰胆碱转运体）。投射分析显示，iBAT的神经输入主要（>85%）来自SG1和SG2亚型。通过smFISH等技术验证了这些标志物的表达特异性，并发现SG1（血管运动神经元）和SG2/Vmat1+ （实质投射神经元）是分子定义明确且互不重叠的两个主要亚群。研究人员进一步生成并验证了Rxfp1-Cre和Vmat1-Cre小鼠品系，利用组织透明化和三维成像技术，直观地显示Rxfp1-Cre标记的神经纤维特异性地与iBAT中直径约10-11微米的血管紧密伴行，而泛交感标记（Th-Cre）的纤维则同时分布于血管和脂肪实质中。
功能特化神经通路的精准操控
有了特异性操控SG1和SG2神经元的工具后，研究进入最核心的部分：分别激活这两条通路，观察其生理效应。
结果非常清晰地揭示了功能的分离：
• 激活实质投射的SG2/Vmat1+ 神经元 ：在麻醉小鼠中，能显著增加iBAT的产热和血流量，效应与激活全部SGBAT 神经元相当。在自由活动小鼠中，能提高能量消耗，降低呼吸商，表明促进了产热和脂肪利用。
• 激活血管投射的SG1/Rxfp1+ 神经元 ：在麻醉小鼠中，对iBAT的产热和血流量均无影响。在自由活动小鼠中，对能量消耗无影响，但会降低呼吸商（效应可能部分由药物本身引起）。最关键的是，在OGTT中，激活SG1神经元能显著降低餐后15分钟的血糖水平，其效果与激活全部SGBAT 神经元相似；而抑制SG1神经元则会升高血糖。相反，激活SG2神经元对血糖水平没有影响。
这些数据强有力地证明，iBAT的产热/血流调控与血糖调控功能，是由星状神经节内不同的交感神经亚群通过支配不同靶点（实质 vs. 血管）来独立实现的。SG2/Vmat1+ 神经元是“产热开关”，而SG1/Rxfp1+ 神经元是“血糖调节器”。
局部与全身代谢的分子响应
对急性化学遗传学刺激后iBAT的转录组和脂质组学分析进一步支持了上述功能分离，并揭示了性别差异。激活SGBAT 神经元30分钟后，iBAT中与细胞激活、肾上腺素能信号下游（如Adrb2）、代谢和血管生成调控相关的基因上调，但Ucp1（解偶联蛋白1）表达未立即增加，许多脂质稳态相关基因发生改变，提示局部代谢重编程。此外，研究发现了显著的性别差异：雌性小鼠iBAT基线时高表达与氨基酸分解、糖酵解和甘油三酯（TG）合成相关的基因，而雄性则高表达脂质和谷胱甘肽分解相关基因。在脂质代谢上，化学遗传学刺激均能降低雌雄小鼠循环中的TG水平，但在雌性iBAT内观察到TG物种有积累趋势，而在雄性iBAT内则无此现象，提示性别差异的代谢偏好。
研究结论与意义
本研究通过创新的技术手段，首次在神经环路水平上证实了棕色脂肪组织不同生理功能（产热与血糖调控）的背后，存在着功能高度特化的交感神经控制通路。星状神经节中的SG2/Vmat1+ 神经元通过支配脂肪实质调控产热和血流，而SG1/Rxfp1+ 神经元则通过支配血管独立地改善葡萄糖耐量。这一发现打破了以往将交感神经系统对BAT的调控视为单一整体的观念，为理解多种生理和病理状态下BAT功能解耦现象（如糖尿病患者BAT葡萄糖摄取受损但产热正常）提供了直接的机制解释。
其重要意义在于：
1. 理论创新 ：揭示了自主神经系统精细调控外周器官功能的新范式，即通过同一神经节内不同分子定义的神经元亚群，实现对同一靶器官不同生理输出的独立控制。
2. 技术突破 ：建立了一套能够精准靶向和操控胸腔内外周交感神经投影的工具箱，为研究其他器官的神经支配提供了范例。
3. 治疗启示 ：发现了能够特异性改善血糖控制而不激发产热的神经通路（SG1/Rxfp1+ ）。这为开发治疗2型糖尿病等代谢性疾病的新策略提供了极具吸引力的靶点，因为单纯激活产热可能会因强大的负反馈机制而效果受限或带来不适，而选择性调控“降糖通路”可能更具治疗潜力和安全性。
未来，探究这些神经通路如何与其他代谢器官（如胰腺、肝脏、白色脂肪）对话，以及它们在不同代谢疾病模型中的动态变化，将是极具前景的研究方向。
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