摘要A014：让隐藏的肿瘤真相显现：CHIMERA-DDR评分揭示了晚期前列腺癌中的克隆复杂性及同时存在的DNA修复缺陷 免费

现有DNA损伤修复（DDR）分类无法捕捉肿瘤复杂性，新型CHIMERA-DDR模型通过整合基因组学（672例）和转录组学（662例）数据，识别11种DDR亚型，发现TMB-VH（≥18.61突变/Mb）亚群具有独特免疫微环境，并揭示HRR/MMR共缺陷和修复完整个体。模型实现7类DDR亚型概率评分（AUC 0.919-0.999），指导PARPi/ICI/联合治疗精准分层。

摘要

背景：

现有的二进制DNA损伤修复（DDR）分类方法无法准确反映肿瘤的复杂性。同源重组修复（HRR）和错配修复（MMR）检测常常忽略了同时存在的缺陷、克隆异质性以及修复功能正常的肿瘤表型，从而导致针对PARP抑制剂（PARPi）和免疫疗法的治疗方案选择错误。我们提出了一种基于基因组和转录组特征的概率性DDR分类方法，以实现更精确的分层治疗。

方法：

我们通过对672例转移性前列腺癌患者进行全外显子测序、突变特征分析及拷贝数检测进行了研究。对662个肿瘤的转录组分析包括表达谱分析和信号通路分析。基于DDR机制的变异，我们识别出11个亚组。我们开发了CHIMERA-DDR这一嵌套随机森林分类器，该分类器整合了51个基因组和转录组特征，用于预测7种DDR亚型的概率评分。通过逻辑回归和交叉验证，确定了最佳的肿瘤突变负担（TMB）临界值（18.61个突变/Mb）。验证方法包括留一法交叉验证、独立队列研究（n=37）、细胞增殖分析以及130例接受免疫疗法患者的临床数据。[大型语言模型辅助了文本的润色。]

结果：

分子分析发现了11个DDR亚组，揭示了高TMB且HRR缺陷肿瘤内的异质性。我们定义了TMB-very high（TMB-VH）亚组（≥18.61个突变/Mb），这类肿瘤具有较好的基因组完整性（较低的倍性，p=0.008；基因组变异比例较低，p=0.01），缺乏传统的DDR特征，但具有较高的免疫原性，这与传统的TMB-high肿瘤不同。TMB-VH肿瘤表现出最高的CD8+细胞浸润水平，并对免疫疗法反应更好。值得注意的是，2.3%的TMB-VH肿瘤同时具有TMB-high和HRR缺陷表型；1.5%的肿瘤存在MMR双等位基因丢失但无错配修复缺陷（MMRd）特征，而一些MMR突变体的TMB评分却显示修复功能正常。基因型与表型之间存在不一致性：77.6%的HRR突变肿瘤具有MMRd特征，而22.4%的肿瘤没有；24%的肿瘤尽管存在HRR缺陷，但仍表现出MMRd特征，这表明特定信号通路在肿瘤发生中起主导作用。CHIMERA-DDR分类器能够为7种DDR亚型分配概率评分（AUC范围为0.919-0.999），有效区分了混合表型，并量化了不同缺陷之间的信号通路主导关系。通过交叉验证（52个样本，24名患者）证实了这些DDR表型的稳定性。

结论：

CHIMERA-DDR方法能够捕捉肿瘤的克隆结构和DDR修复的异质性，识别出不适合单独使用DNA损伤修复疗法的肿瘤类型，并量化不同信号通路在肿瘤发生中的主导作用。这使得我们可以实现精确的分层治疗：对于以MMRd为主导的肿瘤，可以使用PARPi单药治疗；对于TMB-VH肿瘤，可以使用免疫细胞疗法（ICI）；对于同时存在多种缺陷的肿瘤，可以针对特定信号通路进行针对性治疗。CHIMERA-DDR能够识别出可能从治疗中获益的患者，从而避免无效的治疗方案，满足精准肿瘤学领域的研究需求。未来需要开展前瞻性试验来验证CHIMERA分类器的预测结果，其应用范围也可扩展到其他癌症类型。