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本综述系统阐述了细胞焦亡（pyroptosis）在外周神经病变（Peripheral Neuropathy, PN）中的关键作用，聚焦于Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的焦亡通路。文章首次整合了焦亡在PN中的双重角色：其在慢性疼痛中的有害作用（经典型/非经典型通路）及其在神经母细胞瘤中的抗肿瘤益处。综述评估了靶向NLRP3、caspase-1、P2X7R等的多种临床前抑制剂（如MCC950、VX-765、Brilliant Blue G）以及焦亡诱导剂（如axitinib）的潜力，同时指出了当前知识空白（如多数GSDM在PN中的功能未知、PANoptosis概念、转化差距），为加速针对PN患者的焦亡靶向治疗提供了未来方向。
细胞焦亡在外周神经病变中的机制与靶向治疗
引言
外周神经病变（PN）是一组由周围神经系统损伤或功能障碍引起的疾病，病因多样，包括糖尿病、损伤、感染、自身免疫疾病、遗传因素、毒素暴露、肿瘤等。其病理改变包括轴突运输减少、轴突变性、雪旺细胞损伤、节段性脱髓鞘和完全的瓦勒氏变性。尽管单细胞测序技术革新了我们对感觉运动缺陷和神经病理性疼痛背后细胞驱动因素的理解，但炎症性程序性细胞死亡（PCD）通路，特别是细胞焦亡（pyroptosis）在外周神经病变中的作用仍未得到充分探索。
细胞焦亡：机制与通路
细胞焦亡是一种由Gasdermin（GSDM）家族蛋白（GSDMA-E）触发的炎症性程序性细胞死亡。其核心特征是细胞肿胀、膜破裂和细胞内含物释放。焦亡通路主要分为：
1. 炎症小体依赖性通路 ：包括caspase-1/GSDMD介导的经典通路和caspase-4/5/11/GSDMD介导的非经典通路。
2. 炎症小体非依赖性通路 ：可由caspase-3/8、颗粒酶等激活。
Caspases：神经病理学中焦亡通路的中介
• 经典Caspase-1依赖性焦亡 ：Caspase-1是焦亡的核心执行者，它切割GSDMD产生N端片段（GSDMD-NT），形成质膜孔隙，导致细胞裂解并释放IL-1β和IL-18等炎症因子。在多种外周神经病变模型（如糖尿病周围神经病变DPN、坐骨神经损伤）中，均观察到caspase-1/GSDMD通路激活。
• 非经典Caspase-4/5/11激活通路 ：这些caspase可直接被LPS激活并切割GSDMD。该通路与肥胖相关神经病变等有关。
• Caspase-3/8：PANoptosis中的分子交互者 ：Caspase-8和caspase-3不仅参与凋亡，也能切割GSDMC、GSDME等诱导焦亡，构成了PANoptosis（焦亡、凋亡、坏死性凋亡的交互对话）概念框架的基础，这可能是外周神经病变复杂病理生理学的核心。
炎症小体：传感器和诱导剂
炎症小体是分子枢纽，感知危险信号并启动caspase-1依赖性焦亡。
• NLR家族 ：NLRP3是PN病理中最主要的炎症小体。在DPN模型和受损坐骨神经中，NLRP3表达升高表明焦亡发生。NLRP2、NLRP6等成员也在PN中发挥作用。
• ALR家族 ：AIM2炎症小体在周围神经病变中被深入研究。衔接蛋白ASC在炎症小体激活后形成ASC斑点，可作为PN中炎症小体活性的动态标志物。
Gasdermins：焦亡死亡的执行者
GSDM家族是焦亡的最终执行者。GSDMD是炎症caspase的主要底物。其他GSDMs如GSDME可被caspase-3切割，将凋亡信号转换为焦亡。GSDMA、GSDMB、GSDMC在PN中的作用尚不清楚，是未来研究的重要方向。Gasdermin蛋白形成膜孔，破坏细胞渗透压，导致细胞肿胀、破裂和炎症因子释放。
细胞焦亡在外周神经病变中的治疗靶向
靶向上游调节剂和炎症小体激活
抑制焦亡级联反应的上游是PN中最广泛探索的治疗策略。
• P2X7R/NLRP3炎症小体轴 ：在DPN等多种神经病变中，P2X7R拮抗剂（如Brilliant Blue G, BBG）或NLRP3抑制剂（如MCC950, CY-09）能减轻疼痛、促进神经修复。
• 其他上游通路 ：TXNIP-NLRP3、CXCL12/CXCR4、HMGB1/TLR4等轴线的调控也显示出治疗潜力。天然产物（如loganin、姜黄素）、非编码RNA（如miR-186）以及物理/化学模式（如高压球囊压迫PBC、氢分子）也通过调控上游信号抑制焦亡。
靶向效应Caspases
直接药理抑制切割并激活gasdermins的效应caspase是阻止焦亡执行的有效策略。
• Caspase-1抑制剂 ：如VX-765和Ac-YVAD-cmk，在多种神经病理性疼痛模型中被证明能减轻焦亡和疼痛行为。
• 其他Caspases ：靶向caspase-3/8对于调节非经典焦亡和PANoptosis至关重要，但需精确应用以避免破坏稳态功能。
靶向Gasdermin孔形成和执行
直接抑制焦亡的最终步骤——gasdermin介导的孔形成，可以阻止细胞裂解死亡。
• GSDMD抑制 ：遗传学证据支持GSDMD的核心作用。双硫仑（disulfiram）被鉴定为GSDMD孔形成的直接共价抑制剂。GSDMD特异性siRNA也显示出治疗潜力。
• 其他GSDMs的调控 ：GSDME在特定背景下（如神经母细胞瘤中诱导肿瘤细胞焦亡，在某些神经系统疾病中介导轴突变性）具有双重角色，其调控策略需根据情境而定。
利用双重角色：肿瘤学中治疗性诱导焦亡
在神经母细胞瘤等肿瘤中，策略性诱导焦亡是一种强大的杀肿瘤机制。化疗药物（如顺铂、依托泊苷）和靶向药物（如axitinib）可通过caspase-3/GSDME等通路激活癌细胞的焦亡，这为癌症治疗提供了新视角。
先进和细胞类型特异性治疗模式
超越小分子抑制剂，先进治疗模式提供了增强的特异性和新机制。
• 基因治疗 ：例如，使用携带焦亡因子（如caspase-1, GSDMDNterm）的病毒载体进行雪旺细胞特异性表达，可减轻神经鞘瘤相关的疼痛和抑制肿瘤生长，实现“无刀切除”。
• 神经修复与再生策略 ：生物材料（如负载药物的神经导导管）、细胞疗法（如牙髓干细胞线粒体转移）、天然化合物（如藏红花素）、电针等非药物干预手段，通过调节焦亡微环境促进神经再生。
• 纳米治疗 ：如富勒烯C60纳米粒子，可减轻机械性痛觉过敏和椎间盘突出引起的神经炎症。
PANoptosis：一个新概念框架及其验证
不同形式的细胞死亡并非独立运作，而是存在大量重叠和交互对话。PANoptosis（焦亡、凋亡、坏死性凋亡的协同整合）作为一个新兴概念框架，可能 underlie PN复杂的病理生理学。Caspase-8、caspase-3/GSDME、caspase-8/GSDMC或GSDMD等分子在不同死亡方式间切换。未来需要利用先进遗传模型、空间转录组学和实时细胞死亡生物传感器来验证这一假说，并探索靶向PANoptosis整体调控器而非单个死亡通路是否更有效。
挑战与未来方向
转化进展受到神经病变亚型异质性、死亡通路激活重叠以及临床转化差距的阻碍。未来研究议程应优先考虑：利用单细胞和空间转录组学解析细胞类型特异性焦亡特征；验证焦亡生物标志物小组用于患者分层；利用计算系统生物学构建神经免疫串扰预测模型；创新临床试验框架评估组合策略。解码焦亡作为神经毒性驱动因子和再生催化剂的的双重角色，可能开创精准疗法，重新校准细胞死亡动力学，减轻神经病变后遗症，恢复神经稳态。
总结
靶向细胞焦亡是治疗PN的一个新颖且有前景的治疗途径。本综述综合了当前的机制理解，评估了临床前治疗策略，并描绘了关键的未来方向，包括阐明gasdermin多样性、验证PANoptosis以及弥合转化鸿沟，从而加速其应用于PN患者。
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