编辑推荐：
这篇综述系统阐述了高碳酸血症作为信号分子通过AMPK、sAC、Wnt/β-catenin等多条通路影响肺泡液体清除（AFC）、上皮修复、线粒体功能及免疫应答的分子机制。文章突破性地揭示了CO2通过调控Na,K-ATPase内吞、LMO7b磷酸化等机制破坏肺屏障功能，同时指出慢性高碳酸血症会诱导内质网应激（ER stress）并抑制CXCL12介导的肺泡修复。作者强调需重新评估"容许性高碳酸血症"临床策略，为ARDS（急性呼吸窘迫综合征）、COPD（慢性阻塞性肺疾病）等呼吸系统疾病的治疗提供新视角。
高碳酸血症的信号传导机制与肺功能损伤
1 引言
高碳酸血症（动脉血CO2分压>45 mmHg）作为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病中的常见病理状态，其生物学效应存在争议。早期"容许性高碳酸血症"策略认为适度升高CO2可减轻呼吸机相关性肺损伤（VILI），但新近研究表明高碳酸血症会激活多条信号通路导致肺泡上皮功能障碍、免疫抑制等有害效应。这种双重性体现在急性高碳酸血症可短暂抑制炎症反应，而慢性状态则促进上皮功能障碍和肌肉萎缩，其效应具有时间与背景依赖性。
1.1 肺泡液体清除与离子转运
肺泡上皮液体清除（AFC）依赖肺泡上皮细胞顶膜的钠通道（ENaC）和基底膜的Na,K-ATPase协同作用。高碳酸血症通过双重机制破坏这一过程：一方面通过激活CAMKKβ-AMPK-PKC-ζ通路促使Na,K-ATPase α亚单位内吞；另一方面通过ERK介导的ENaC β亚单位磷酸化，增强其与泛素连接酶Nedd4-2的结合，引发通道蛋白降解。最新研究还发现肌动蛋白结合蛋白LMO7b作为JNK底物，其磷酸化会削弱Na,K-ATPase与细胞骨架的连接。同时，可溶性腺苷酸环化酶（sAC）感应CO2/HCO3-变化产生cAMP微域，通过PKAⅠα磷酸化α-adducin等骨架蛋白，进一步促进离子泵内吞。这些机制共同导致肺泡水肿加剧，形成恶性循环。
1.2 肺泡修复障碍
肺泡上皮修复需要肺泡Ⅱ型（AT2）细胞迁移、增殖并分化为Ⅰ型（AT1）细胞。高碳酸血症通过抑制Rac1/cofilin通路阻碍肌动蛋白聚合，削弱细胞迁移能力。更关键的是，CO2通过非经典NF-κB信号下调关键修复因子CXCL12的表达，而外源性补充CXCL12可逆转修复延迟。在干细胞层面，高碳酸血症改变肺微环境中的Wnt信号平衡，使促增殖的经典Wnt/β-catenin信号向非经典信号偏移，抑制AT2细胞的自我更新能力。三维类器官实验证实，β-catenin激动剂可挽救高碳酸血症导致的肺泡再生障碍。
1.3 线粒体与内质网功能障碍
高碳酸血症通过上调microRNA-183抑制线粒体IDH2表达，减少NADPH生成，影响电子传递链功能。同时CO2/HCO3-与活性氧相互作用生成HCO4-等氧化物质，加剧氧化损伤。能量代谢障碍波及内质网，NADPH缺乏和ATP不足导致二硫键形成异常与钙稳态失衡，引发未折叠蛋白反应（UPR）。特别值得注意的是，高碳酸血症直接引起蛋白质赖氨酸氨甲酰化，干扰分子伴侣功能，导致Na,K-ATPase β亚单位在内质网滞留糖基化异常，这揭示了CO2直接影响蛋白质折叠质量的新机制。
1.4 炎症反应与宿主防御
高碳酸血症对免疫系统呈现背景依赖性调节：在感染模型中，CO2通过抑制NF-κB通路降低TNF-α等炎性因子表达，同时激活HSF1和抗凋亡蛋白Bcl-2，削弱巨噬细胞自噬杀菌能力。对病毒防御方面，高碳酸血症通过Akt信号抑制干扰素刺激基因表达，并上调ACE2受体和脂筏形成促进SARS-CoV-2侵入。进化保守性研究显示，从果蝇到哺乳动物，ZFHX3转录因子均介导CO2对抗微生物肽基因的抑制作用。但在非感染性损伤中，高碳酸血症反而通过调节T细胞亚群平衡发挥抗炎保护作用。
1.5 气道收缩性调节
急性高碳酸血症通过酸性环境降低钙内流和上皮来源的物质P介导支气管扩张，而慢性暴露则激活Ca2+/calpain-caspase-7通路，切割转录因子MEF2D，通过miR-133a-RhoA轴增强肌球蛋白轻链磷酸化，导致气道高反应性。这种时效差异体现了CO2信号网络的复杂性。
2 结论
高碳酸血症通过多维度信号网络调控肺功能，其效应从离子转运到免疫调节均表现出pH非依赖性特征。尽管急性期可能激活适应性反应，但慢性暴露将导致肺功能不可逆损伤。这要求临床重新审视高碳酸血症耐受策略，并研发针对特定信号通路的干预手段。
