性别差异在免疫应答中的起源：性激素与X染色体
免疫应答存在显著的性别差异，女性通常比男性产生更强的免疫反应。这种差异源于性激素（如雌激素和雄激素）以及性染色体的不同。女性更强的适应性免疫反应，使其对疫苗接种和某些病原体感染具有更好的保护作用，但也增加了患自身免疫性疾病的风险。
免疫细胞组成和功能的性别差异
对外周血的分析表明，女性拥有更高数量的CD4+和CD8+T细胞、CD19+B细胞以及调节性T细胞，而男性则具有更高水平的单核细胞和中性粒细胞，表明其先天炎症反应更强。这种差异不仅存在于循环免疫细胞中，在淋巴组织等组织定居免疫细胞中同样显著。例如，女性扁桃体中记忆B细胞的数量更高。小鼠模型研究也证实了类似的性别差异，并且发现雌性小鼠在腹膜和胸膜腔中含有更多的巨噬细胞和T、B细胞。
性别差异的起源：性激素
雌激素和睾酮对免疫系统产生互补但对比鲜明的影响。雌激素通过雌激素受体α和β（ERα/ERβ）发挥作用，能增强抗体产生、促进B细胞存活，并将免疫反应偏向体液免疫通路。这有时会以增加自身免疫易感性为代价。相反，雄激素通常发挥免疫抑制作用，减少炎症信号传导，限制效应T细胞扩增。
性别差异的起源：失活X染色体（Xi）的形成与Xi上的基因调控
女性细胞通过X染色体失活（XCI）机制，使两条X染色体中的一条（Xi）在胚胎发育早期随机失活，以实现X连锁基因的剂量补偿。Xist长链非编码RNA在XCI的启动和维持中起着核心作用。值得注意的是，尽管Xi大部分基因沉默，但仍有部分基因能够“逃逸”XCI而表达，包括Xist本身以及一些重要的免疫相关基因（如TLR7）。这些逃逸基因的表达丰度通常低于活性X染色体（Xa），它们的异常表达与女性偏好的自身免疫病密切相关。
剂量敏感的X连锁免疫相关基因在自身免疫病中的作用
X染色体上富含免疫相关基因。其中，Toll样受体7（TLR7）是一个典型的剂量敏感基因。其在女性免疫细胞中的表达更高，可导致过度活化的I型干扰素反应，与系统性红斑狼疮（SLE）等疾病相关。其他重要的X连锁免疫基因包括CD40配体（CD40LG），其在SLE患者T细胞中过度表达；以及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），其过表达可导致小鼠出现SLE表型。
女性T细胞和B细胞利用Xist RNA的动态定位和异染色质标记来调控Xi上的X连锁基因表达
在静息淋巴细胞中，Xi上缺乏典型的Xist RNA“云”和异染色质标记聚焦，但基因仍大部分沉默。细胞激活后，Xist RNA会被募集至Xi，并引导多梳抑制复合物（PRC1/2）沉积H2AK119Ub和H3K27me3等抑制性标记，加强基因沉默。这种动态调控依赖于NF-κB等信号通路。Xist的缺失会破坏这些表观遗传标记的积累，并可能导致X连锁免疫基因的异常表达，从而引发自身免疫现象。
细胞信号通路中的性别差异
I型干扰素（IFN-I）的产生存在性别差异，女性通常有更强的IFN-α反应，这与X连锁的TLR7信号通路密切相关。JAK/STAT通路也受到性别调节，例如在溃疡性结肠炎中，男性患者表现出更高的JAK2和STAT3磷酸化。NF-κB通路作为炎症的核心调控者，其活性也受性激素影响，雌激素可抑制NF-κB介导的转录激活。
基于性别的病毒和疫苗应答：流感、SARS-CoV-2和HIV
在流感感染和疫苗接种中，女性通常产生更强的体液和细胞免疫反应，但也更易出现疫苗不良反应。在SARS-CoV-2感染中，男性更易发展为重症，可能与雄激素上调病毒进入相关受体TMPRSS2有关；而女性则更易出现“长新冠”症状。在HIV感染早期，女性病毒载量较低，但其强大的I型干扰素反应也可能导致持续的免疫激活，使得部分女性在病毒载量较低的情况下疾病进展更快。
综上所述，免疫应答的性别差异是由性激素和X染色体相关基因共同作用的复杂结果。深入理解这些机制，对于开发针对不同性别的精准免疫治疗策略至关重要。
