在甲状腺生物学领域，甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)的内吞过程是维持甲状腺稳态的核心环节。作为甲状腺激素合成的前体，TG需要从滤泡腔被回收至甲状腺细胞内进行加工。这个过程中，膜受体sortilin被证实参与TG的内吞转运。然而，科学界长期以来存在一个关键谜题：sortilin究竟如何分子水平上识别TG？传统观点认为sortilin偏好结合高度碘化的TG，但这一相互作用的精确分子细节始终未被阐明。
为了解决这一基础科学问题，研究团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究。他们采用整合结构生物学方法，首次揭示了sortilin识别TG的精细分子机制。令人意外的是，研究发现sortilin对TG的结合并不受其碘化状态影响，而是表现出对TG单体的强烈偏好，这与普遍认知的TG二聚体形式形成鲜明对比。进一步机制探究发现，sortilin通过结合TG非结构化的C末端肽段实现识别，且这种结合模式可能普遍适用于sortilin对其他配体的识别机制。
研究人员主要运用了几项关键技术：整合结构生物学方法揭示了结合界面特征；AlphaPulldown技术验证了相互作用特异性；序列分析鉴定了保守识别 motif。这些技术的结合使得团队能够从分子水平全面解析sortilin-TG相互作用机制。
Sortilin与TG相互作用的分子基础
通过生物化学和结构生物学分析，研究人员发现sortilin通过其结合腔容纳TG的C末端非结构化肽段。这种结合不依赖于肽段的特定空间取向，表明sortilin对其配体的识别具有构象灵活性。
TG单体形式的优先识别
研究团队通过结合实验证明，sortilin对TG单体的亲和力显著高于其二聚体形式。这一发现颠覆了传统认知，表明TG从二聚体向单体的转换可能是sortilin介导内吞的关键前提。
碘化状态非依赖性识别机制
与既往假设相反，实验数据显示sortilin对TG的识别与其碘化水平无关。这表明甲状腺内sortilin介导的TG内吞可能是一个更为基础的机制，不依赖于甲状腺激素合成状态的调节。
细胞外降解促进的TG单体化
研究人员提出，TG在细胞外环境的降解可能促进其从二聚体向单体形式的转换，从而暴露sortilin结合表位，为内吞过程创造必要条件。
Sortilin配体识别的普遍机制
通过序列分析和结合实验，研究发现sortilin对其他已知配体的识别同样依赖于类似的非结构化肽段 motif，表明这是一种进化上保守的识别策略。
本研究系统阐明了sortilin识别TG的分子机制，揭示了TG单体形式在识别过程中的关键作用。研究结果不仅解决了甲状腺生物学中长期存在的科学问题，更为理解sortilin介导的蛋白质转运提供了新的理论框架。这种基于非结构化肽段的识别机制可能普遍存在于sortilin与其他配体的相互作用中，为相关膜受体功能研究提供了重要参考。该研究为甲状腺疾病治疗新策略的开发奠定了分子基础，同时对蛋白质转运领域的机制理解做出了重要贡献。
