双靶向HDAC/PI3Kα抑制剂Ifupinostat（BEBT-908）单药治疗多线治疗后复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：一项多中心、单臂2期研究

Ifupinostat（BEBT-908）是一种新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）双靶点抑制剂。研究人员评估了Ifupinostat单药治疗至少接受过2线系统性治疗后复发或难治性（r/r）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的疗效和安全性。符合条件受试者接受Ifupinostat静脉给药，剂量为22.5 mg/m²，于21天周期的第1、3、5、8、10和12天给药。主要终点为通过盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。2020年6月至2022年7月，共入组128例患者并纳入安全性集（SS），115例患者纳入疗效分析集（EAS）。截至数据截止日期（2023年7月），中位随访时间为19.58个月（95%置信区间[CI] 16.82–21.95）。ORR为36.5%（42/115，95% CI 27.7–46.0），完全缓解率为11.3%（13/115）。中位DoR为6.2个月（95% CI 3.5–14.5），中位PFS为2.7个月（95% CI 1.6–3.7），中位OS为9.9个月（95% CI 7.8–14.8）。治疗相关不良事件（TRAEs）发生于99.2%（127/128）的患者，≥3级TRAEs发生于86.7%（111/128）。最常见的≥3级TRAEs为血小板减少症（75.8%，97/128）、中性粒细胞减少症（33.6%，43/128）和白细胞减少症（22.7%，29/128）。未发生治疗相关死亡。Ifupinostat作为r/r DLBCL患者新的治疗选择，显示出有前景的疗效和可管理的安全性特征。临床试验注册号：ChiCTR1900028179。

一、研究背景与问题
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的组织学亚型，约占新诊断病例的30%–40%。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）一线免疫化疗显著改善了患者长期缓解，中国患者接受一线R-CHOP或类似方案的5年无进展生存（PFS）率为61.7%–77.7%。然而，约三分之一患者最终出现复发或难治性疾病。对于复发或一线难治患者，二线治疗包括挽救性联合化疗后行高剂量治疗和自体造血干细胞移植（AHSCT），但许多患者因高龄、累积器官合并症、二线化疗未达缓解或移植后再次复发而不适合AHSCT。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体拓展了挽救治疗选择，但制造成本、复杂操作物流和严重不良事件（AEs）限制其全球可及性。因此，接受两线及以上系统性治疗后进展的患者预后极差，中位总生存（OS）仅4.4–5.9个月，存在迫切且未满足的新治疗需求。

从分子机制看，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导的表观遗传修饰和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，AKT）/雷帕霉素机械靶蛋白（mTOR）通路异常在侵袭性B细胞淋巴瘤中起重要作用。选择性PI3K抑制剂或单药pan-HDAC抑制剂在r/r DLBCL中单药活性有限、缓解短暂，并常受补偿性通路串扰限制。HDAC抑制剂可使AKT激酶域关键赖氨酸残基乙酰化，降低AKT与磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP₃）结合，而PI3K抑制剂直接阻断AKT磷酸化，因此同时抑制两条通路具有协同阻断下游AKT/mTOR信号的生物学基础。但联合使用不同小分子可因毒性重叠和药代动力学相互作用受限，故需要单一化学实体实现平衡的双靶抑制。Ifupinostat（BEBT-908）是一种first-in-class小分子，设计为在单一化合物内同时抑制HDACs和PI3Kα。临床前研究显示其具有抗肿瘤活性，可穿过血脑屏障抑制中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，并诱导免疫原性铁死亡。I期研究显示安全性、耐受性和药代动力学良好后，研究人员开展本多中心、单臂、II期试验（ChiCTR1900028179），评估Ifupinostat单药治疗至少2线系统性治疗后r/r DLBCL的疗效和安全性。该研究是首个评估双HDAC/PI3Kα抑制剂在重度预处理r/r DLBCL中的关键研究，显示稳健的单药临床活性和可预测、可管理的血液学安全性，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

二、关键技术与方法
本多中心、单臂2期研究在中国28家医院开展。样本队列来源为2020年6月12日至2022年7月18日筛选的188例患者，最终128例r/r DLBCL入组并接受至少1剂Ifupinostat。给药方案为22.5 mg/m²静脉输注，每21天周期第1、3、5、8、10、12天。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。研究采用Simon两阶段设计，包括IIa期和IIb期；以荧光原位杂交（FISH）检测c-MYC、BCL-2和PIK3CA；采用Clopper-Pearson法、Kaplan-Meier法和SAS 9.4统计。

三、研究结果
患者基线特征（Patient baseline characteristics）：2020年6月12日至2022年7月18日，从中国28家医院筛选188例患者，其中128例经参与医院病理学家确认的r/r DLBCL患者接受至少1剂Ifupinostat，纳入全分析集（FAS）和安全性集（SS）；中央审核排除13例，包括8例未确认DLBCL和5例未确认r/r DLBCL，115例纳入疗效分析集（EAS）。EAS中112例停止治疗，原因包括疾病进展67例、AEs 5例、死亡1例、撤回同意21例、研究者决定13例、患者决定5例。

疗效（Efficacy）：数据截止日期为2023年7月17日，中位随访19.58个月（95% CI 16.82–21.95）。EAS中ORR为36.5%（42/115，95% CI 27.7–46.0），DCR为60.0%（69/115，95% CI 50.5–69.0）。亚组分析显示，<60岁和≥60岁患者ORR分别为31.8%和42.9%；男性和女性患者ORR分别为31.0%和42.1%；国际预后指数（IPI）评分0–1、2、3、4–5者ORR分别为38.7%、43.6%、25.0%和38.5%；接受过2线和≥3线既往方案者ORR分别为41.3%和30.8%；既往AHSCT、双特异性抗体和CAR-T治疗后进展者ORR分别为80.0%（4/5）、100%（2/2）和66.7%（4/6）。83例患者经FISH检测PIK3CA，阳性27例、阴性56例，ORR分别为33.3%和41.1%。中位至缓解时间（TTR）为1.3个月，中位DoR为6.2个月，中位PFS为2.7个月，中位OS为9.9个月；12个月PFS率为16.6%，12个月OS率为45.3%。达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中位PFS为8.1个月，中位OS为25.6个月，12个月PFS率为44.1%，12个月OS率为81.0%。IIa期和IIb期ORR分别为42.9%（15/35）和33.8%（27/80）；IIa期与IIb期中位DoR分别为14.5个月和4.8个月，中位PFS分别为4.0个月和2.7个月，中位OS分别为19.3个月和8.8个月。IIb期中36例患者因COVID-19疫情控制措施导致治疗延迟或中断，排除这些患者后的敏感性分析显示ORR为54.6%（24/44），中位DoR、PFS和OS分别为5.9个月、4.1个月和12.7个月。

安全性（Safety）：SS中位Ifupinostat治疗周期为5.1（范围1–34），53.9%患者接受≥3周期。所有患者均发生≥1治疗中出现的不良事件（TEAE）。发生率≥20%的TEAE包括血小板减少（96.9%）、中性粒细胞减少（80.5%）、白细胞减少（77.3%）、贫血（70.3%）、低钾血症（47.7%）、淋巴细胞减少（43.8%）、高甘油三酯血症（34.4%）、发热（30.5%）、低白蛋白血症（28.1%）、便秘（28.1%）、恶心（25.8%）、呕吐（21.9%）和低钠血症（20.3%）。92.2%患者发生≥3级TEAE；发生率≥20%的≥3级TEAE包括血小板减少（78.1%）、中性粒细胞减少（40.6%）、白细胞减少（32.8%）、淋巴细胞减少（22.7%）和贫血（20.3%）。99.2%患者发生≥1治疗相关不良事件（TRAE），86.7%发生≥3级TRAE；发生率≥20%的TRAE包括血小板减少（96.9%）、中性粒细胞减少（75.0%）、白细胞减少（73.4%）、贫血（64.1%）、淋巴细胞减少（39.8%）、低钾血症（34.4%）、恶心（24.2%）、高甘油三酯血症（21.9%）、呕吐（20.3%）和发热（20.3%）；发生率≥20%的≥3级TRAE为血小板减少（75.8%）、中性粒细胞减少（33.6%）和白细胞减少（22.7%）。严重AEs发生于42.2%患者，严重TRAEs发生于31.3%患者，最常见严重TRAE为血小板减少（21.1%）。5例患者因TRAE停止治疗：4例为4级血小板减少，其中1例同时伴3级念珠菌病和γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高；1例为3级多系统实验室指标升高，包括胆红素、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-GGT、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶。所有AEs经休息、停用Ifupinostat或对症治疗后恢复；血小板减少中位恢复时间为15.0天。未发生治疗相关死亡。

四、讨论与结论
讨论部分指出，本多中心、单臂2期研究达到预设主要终点，ORR为36.5%，安全性可管理，回应了r/r DLBCL患者未满足的治疗需求。入组患者中难治性疾病比例高（92.2%），提示结果在该治疗选择有限人群中具有临床相关性。HDAC与PI3K通路双重靶向是合理策略：HDAC抑制剂增加组蛋白和非组蛋白乙酰化，调节基因表达，促进细胞分化、凋亡和细胞周期阻滞；PI3K抑制剂阻断PI3K/AKT/mTOR信号，抑制增殖、生存和代谢。机制上，HDAC抑制剂可乙酰化AKT激酶域赖氨酸残基，降低AKT与PIP₃结合，PI3K抑制剂直接阻断AKT磷酸化，从而协同抑制AKT信号并克服单药活性受限的补偿性反馈。临床前研究显示Ifupinostat可穿透血脑屏障，下调c-MYC并诱导铁死亡；还可通过上调主要组织相容性复合体I（MHC-I）、激活STAT1信号和促进促炎肿瘤微环境及细胞毒性T细胞浸润，触发免疫原性铁死亡，提示其可能与抗程序性细胞死亡-1治疗协同。

与既往药物比较，选择性PI3K或HDAC抑制剂单药在r/r DLBCL中疗效有限：idelalisib ORR仅14%，中位PFS 0.8–1.3个月；copanlisib ORR 19.4%，中位PFS 1.8个月，中位DoR 4.3个月；vorinostat ORR 5.6%，6个月PFS率11.1%；双抑制剂CUDC-907在I期研究中r/r DLBCL患者ORR为55%。本研究中Ifupinostat ORR为36.5%，DCR为60.0%，中位PFS和OS分别为2.7个月和9.9个月；达到客观缓解者中位PFS为8.1个月、中位OS为25.6个月，显示临床获益。排除COVID-19疫情影响后，IIb期ORR提高至54.6%，中位DoR、PFS和OS分别为5.9个月、4.1个月和12.7个月。这些结果与selinexor的ORR 28%相比具有优势，且本研究中92.2%为难治性疾病，高于SADAL研究的72%和glofitamab研究的90%。亚组分析显示各IPI风险组均有疗效；PIK3CA扩增与疗效关系值得探索，但该检测未在所有患者中完成。中国淋巴瘤患者接受AHSCT比例较西方低；本研究中AHSCT、双特异性抗体和CAR-T治疗后进展亚组ORR较高，但样本量小，属探索性结果，需更大前瞻性研究验证。

安全性方面，Ifupinostat的安全性与双靶机制一致。血液学毒性，尤其血小板减少、中性粒细胞减少和白细胞减少，是最常见的全级别及≥3级TEAE，需定期血液监测和支持治疗。非血液学AEs包括低钾血症、高甘油三酯血症、低白蛋白血症、低钠血症及胃肠道症状，多为1–2级且自限。与选择性PI3K抑制剂相比，Ifupinostat的严重结肠炎、机会性感染和治疗相关死亡率较低，可能反映其平衡的双靶设计和较低的脱靶毒性。研究局限包括：单臂无对照组、仅在中国患者中开展，可能限制外推性；PIK3CA基因扩增FISH检测未覆盖所有患者，PI3K改变与疗效关系仍需探索。

研究结论：Ifupinostat在重度预处理的r/r DLBCL中显示出有前景的疗效和可管理的安全性特征，为这一具有挑战性的患者人群提供具有临床意义的新治疗选择。正在进行的随机对照试验（NCT06792253）中的进一步研究将证实这些发现，并优化其治疗潜力。