lncRNA CYP4A22-AS1通过YBX1/PGK1轴耦联代谢适应与DNA损伤修复，驱动宫颈腺癌固有放射耐药性

摘要

背景

宫颈腺癌对放射治疗表现出固有的耐药性，但导致这一表型的分子机制仍不清楚。

方法

我们整合了TCGA和一个独立RNA测序队列的转录组分析数据，以鉴定宫颈腺癌中异常调控的长链非编码RNA（lncRNAs）。多种功能研究，包括集落形成存活实验、增殖实验、凋亡实验、糖酵解通量分析、异种移植放疗实验、患者来源类器官实验及临床验证，结合RNA拉下实验、RNA免疫沉淀、染色质免疫沉淀、免疫荧光和挽救实验，以明确其潜在的分子机制。

结果

CYP4A22-AS1在宫颈腺癌中持续高表达，与侵袭性临床病理特征和不良临床预后相关。在机制上，CYP4A22-AS1与RNA-DNA结合蛋白YBX1直接结合，促进其核积累，并增强YBX1向糖酵解酶PGK1启动子的募集，从而激活PGK1的转录。打断CYP4A22-AS1–YBX1–PGK1轴抑制了糖酵解活性，损害DNA损伤修复，增加辐射诱导的凋亡，并在体外显著增强了放射敏感性。与此一致，CYP4A22-AS1在异种移植模型和患者来源类器官模型中促进了辐射耐药性。临床上，CYP4A22-AS1和PGK1的高表达与不良预后相关。

结论

我们的发现揭示了一种此前未被识别的lncRNA依赖性机制：CYP4A22-AS1促进YBX1核积累和PGK1反式激活，从而将代谢适应与DNA损伤修复及宫颈腺癌的固有放射耐药性相耦合。该通路代表了改善放疗反应的潜在治疗靶点。