聚乙二醇洛塞那肽在2型糖尿病中的真实世界肾脏保护效应：一项多中心双向队列研究

摘要：尽管接受了标准治疗，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者仍面临持续风险。相对于基于非肠促胰素的标准治疗，聚乙二醇洛塞那肽（polyethylene glycol-loxenatide，PEG-Loxe）在中国高危人群中的真实世界肾脏保护证据尚缺乏。这项多中心、双向队列研究在六家中国三级医疗机构纳入了3305例合并肾功能损害和高心血管风险的T2DM患者（中位随访36.4个月；试验注册号：ChiCTR2300073001）。数据通过人工智能增强流程提取。共同主要分析包括多变量校正Cox回归和1:1倾向性评分匹配（每组332例）；预设的6个月和12个月界标分析用于处理不朽时间偏倚。在原始队列中，聚乙二醇洛塞那肽与主要肾脏复合结局风险降低相关（风险比[hazard ratio，HR]，0.49；95% CI，0.25–0.95；P=0.035），并在倾向性评分匹配队列中得到证实（HR，0.44；95% CI，0.20–0.97；P=0.043），且在6个月（HR，0.40；95% CI，0.19–0.84）和12个月（HR，0.33；95% CI，0.14–0.75）界标分析中呈进行性获益。虽然在未匹配队列中观察到3点主要不良心血管事件（3-point major adverse cardiovascular events，3P-MACE）减少（HR，0.60；95% CI，0.43–0.85；P=0.004），但该关联在匹配分析中未持续（HR，0.92；95% CI，0.57–1.48；P=0.735）。总之，长期治疗与主要肾脏事件风险降低相关。鉴于匹配队列中的阴性结果，心血管观察结果属于探索性发现，需要随机化确证。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的全球流行加剧了慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和动脉粥样硬化性心血管疾病构成的心肾代谢（cardiorenal-metabolic，CKM）综合征，成为过早死亡和医疗费用增长的主要驱动因素。在中国，这一负担尤为突出，T2DM高患病率与高血压高发病率和晚期肾脏表现并存。尽管实施了包括强化血糖控制和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂最大耐受剂量在内的标准治疗，高危表型患者仍存在显著的肾脏衰竭和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）残余风险。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）的出现改变了CKM管理格局，LEADER、REWIND和FLOW等里程碑式随机对照试验已确立该类药物的心肾保护作用。然而，这些试验主要涉及非PEG化的类似物，且受试者经过严格筛选，未必反映真实临床实践中常见的高龄、多重共病和多重用药情况。聚乙二醇洛塞那肽（polyethylene glycol-loxenatide，PEG-Loxe）是一种中国自主研发的每周一次GLP-1 RA，基于40 kDa PEG化的exenatide骨架，半衰期约140小时，可提供持续稳定的药物暴露。尽管已投入临床使用，但其在中国高危人群中的真实世界肾脏保护证据仍属空白。为了弥合RCT理想化结果与临床复杂现实之间的差距，研究人员开展了FLYING 2研究。

FLYING 2研究是一项多中心、双向队列研究，在中国六家三级医疗机构开展，共纳入3305例符合肾功能损害和高心血管风险标准的T2DM患者，中位随访36.4个月，试验注册号为ChiCTR2300073001。研究人员采用人工智能增强的筛选框架（基于GPT-4大语言模型）从非结构化电子健康记录中提取数据。共同主要分析包括多变量校正Cox回归和1:1倾向性评分匹配（每组332例），并预设6个月和12个月的界标分析以处理不朽时间偏倚。研究发现，与基于非肠促胰素的标准治疗相比，PEG-Loxe治疗与主要肾脏复合终点风险降低51%相关（HR 0.49；95% CI 0.25–0.95；P=0.035），在匹配队列中得到证实（HR 0.44；95% CI 0.20–0.97；P=0.043），并随着时间延长效应增强。心血管方面，未匹配队列中3点主要不良心血管事件（3P-MACE）风险降低40%（HR 0.60；95% CI 0.43–0.85；P=0.004），但在匹配队列中未达到统计学显著性（HR 0.92；95% CI 0.57–1.48；P=0.735）。这一研究首次提供了PEG-Loxe在高危中国人群中长期真实世界肾脏保护证据，论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究人员从六家中国三级医疗机构筛选电子健康记录，最终纳入3305例T2DM合并肾功能损害和高心血管风险患者（中位随访36.4个月）。主要技术方法包括：（1）基于GPT-4的人工智能增强数据提取流水线，将非结构化临床文本转换为结构化数据；（2）共同主要分析策略：多变量校正Cox比例风险回归（构建三个嵌套模型）和1:1倾向性评分匹配Cox回归，前者作为原始队列的主分析，后者用于控制混杂；（3）预设6个月和12个月界标分析以处理不朽时间偏倚；（4）补充逆概率加权（IPTW）和重叠权重分析；（5）E值量化未测量混杂的影响；（6）预设亚组分析和限制性三次样条（RCS）处理年龄非线性效应。所有分析均使用R软件完成。

### 患者筛选与基线特征

研究人员最初处理了12,342份电子健康记录，经纳入和排除标准筛选后，最终分析队列包括3305例患者，其中PEG-Loxe组338例，对照组2967例。原始队列中，对照组年龄更大（平均68.4岁对57.1岁），心血管疾病患病率（41.5%对24.9%）和胰岛素使用率（54.5%对33.1%）更高。经1:1倾向性评分匹配后，成功匹配332对，连续人口学和代谢协变量达到良好平衡，但基线胰岛素、抗血小板药和β受体阻滞剂使用仍存在残余不平衡（SMD>0.40）。中位随访时间为36.4个月（IQR 24.1–48.6）。

### 主要肾脏复合终点

主要肾脏复合终点定义为eGFR较基线下降≥50%、进展至终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m²或启动肾脏替代治疗）或肾脏/心血管死亡。在原始队列中，未调整分析呈非显著性趋势（HR 0.60；95% CI 0.32–1.13；P=0.113），但经多变量校正并按SGLT₂i使用分层后，PEG-Loxe与主要肾脏复合终点风险降低51%相关（HR 0.49；95% CI 0.25–0.95；P=0.035）。在1:1 PSM匹配队列中，完全调整模型证实了该关联（HR 0.44；95% CI 0.20–0.97；P=0.043）。调整后的限制性平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）分析显示，48个月内PEG-Loxe组无事件生存时间显著增加1.43个月（95% CI 0.48–3.00；P=0.003）。Kaplan-Meier曲线显示治疗组间早期分离并逐渐扩大。

### 次要心血管与生存结局

原始队列中，PEG-Loxe组42例（12.4%）发生3P-MACE，对照组308例（10.4%）。多变量校正后，PEG-Loxe与3P-MACE风险降低40%相关（HR 0.60；95% CI 0.43–0.85；P=0.004），主要归因于非致死性卒中（HR 0.37；95% CI 0.19–0.73）和非致死性心肌梗死（HR 0.18；95% CI 0.08–0.42）风险降低。然而，在PSM匹配队列中，这一关联未达到统计学显著性（HR 0.92；95% CI 0.57–1.48；P=0.735），可能反映样本量减少和统计效能下降。RMST分析在原始队列中显示3P-MACE-free生存时间增加1.49个月（95% CI 0.74–2.01；P=0.044）。

### 敏感性分析

为评估不朽时间偏倚，研究人员进行了6个月和12个月界标分析。在原始队列中，肾脏保护效应在6个月界标仍显著（HR 0.40；95% CI 0.19–0.84；P=0.015），在12个月界标进一步增强（HR 0.33；95% CI 0.14–0.75；P=0.008）。与1:1匹配相比，1:2和1:4匹配产生方向一致的点估计（HR分别为0.58和0.56），但未达显著性。IPTW和重叠加权分析均受限于共同支持区域，未达统计显著性。E值分析显示，需要与暴露和结局均相关的风险比>3.5的未测量混杂因素才能否定点估计，但置信区间下限的E值仅为1.29和1.19，提示约1.2的风险比即可将置信区间移至包含零，需谨慎解读。

### 亚组分析

预设亚组分析显示，肾脏保护效应在各临床表型中大体一致，年龄、基线HbA₁c、糖尿病病程和SGLT₂i联合用药均无显著交互作用。值得注意的是，年龄<68岁患者（HR 0.34；95% CI 0.15–0.81）和当前吸烟者（HR 0.11；95% CI 0.03–0.45）中风险降低更为明显，但这些亚组事件数有限，结果视为探索性。

在讨论部分，研究人员指出，本研究的肾脏保护效应方向与FLOW和LEADER等RCT一致，但效应量更大，这可能与真实世界队列中对照组基线风险更高有关。方法学上，界标分析未减弱肾脏保护信号，反而显示风险降低随时间增强，支持生物学累积效应而非不朽时间偏倚。药理学上，PEG-Loxe的长半衰期可能提供持续靶点占据，并通过抑制GRP78/PERK/eIF2α信号轴和NF-κB核转位等机制发挥肾脏保护。局限性包括非随机设计、残余混杂、来自单一国家三级医疗机构导致的外推性受限、部分结局事件数较少、AI提取可能的分类错误、以及匹配后背景治疗残余不平衡等。E值分析提示未测量混杂（如社会经济地位、健康素养、依从性）可能影响置信区间结论。

研究结论翻译如下：总之，长期PEG-Loxe治疗与高危T2DM合并心肾脆弱患者的主要肾脏事件风险降低相关。鉴于匹配队列中的阴性结果，心血管观察结果仍属探索性，不支持关于MACE保护的确定性结论。这些发现强调需要开展前瞻性随机对照试验，以确立PEG化GLP-1受体激动剂在高危亚洲人群中的心肾疗效。