摘要**背景**尽管共价KRAS
G12C抑制剂已经改变了KRAS突变癌的治疗格局，但其临床疗效受到内在耐药和适应性耐药普遍存在的限制。本研究旨在发现克服这种耐药性的新型治疗策略，并阐明其潜在的分子机制。**方法**建立了索托拉西（Sotorasib）和阿达格拉西（Adagrasib）耐药细胞模型，其中后者用于高通量药物筛选。进行转录组学分析以揭示KRAS
G12C抑制剂与塞迪拉尼（Cediranib）之间协同作用的分子机制。利用患者来源的异种移植瘤（PDX）和免疫健全的同基因小鼠模型验证了所鉴定联合方案的疗效和免疫重塑效应。使用TCGA数据集评估其临床相关性。**结果**高通量筛选发现多靶点酪氨酸激酶抑制剂塞迪拉尼（Cediranib）是一种强效药物，能够恢复对KRAS
G12C抑制剂的敏感性。在机制上，塞迪拉尼与KRAS
G12C抑制剂协同作用，可持久阻断ERK信号传导并防止MAPK的适应性再激活。这种持续的抑制导致核糖核苷酸还原酶亚基M2（RRM2）的显著下调，而RRM2是脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）合成的限速酶。因此，核苷酸的耗竭触发了灾难性的复制压力和DNA损伤。对TCGA数据集的分析证实，RRM2高表达与KRAS突变的肺腺癌（LUAD）和胰腺腺癌（PAAD）队列中预后不良相关。关键在于，由此产生的基因组不稳定性触发了cGAS–STING通路，通过增强细胞毒性CD8
+ T细胞的浸润和激活来重编程肿瘤微环境。体内试验表明，该联合方案实现了显著的肿瘤消退，且具有良好的安全性特征。**结论**我们的研究结果定义了一个可药用的ERK–RRM2轴，将代谢脆弱性与抗肿瘤免疫联系起来。本研究突出了塞迪拉尼与KRAS
G12C抑制剂联合用药作为克服KRAS突变癌耐药性的有前景的转化策略。**图解摘要**
