NATALEE试验6年随访：Ribociclib联合非甾体芳香化酶抑制剂辅助治疗高危HR+/HER2–早期乳腺癌的总生存期获益

背景：在III期NATALEE试验的主要疗效分析中，ribociclib联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2–）早期乳腺癌（EBC）患者中显示出较单独NSAI具有统计学显著的无侵袭性疾病生存期（iDFS）获益。这项预设的6年分析评估了总生存期（OS）及其他疗效结局以及安全性。患者与方法：符合条件的患者为患有HR+/HER2– EBC且解剖学分期为IIA（N1或伴有高危因素的N0）、IIB或III期的成人。入组患者按1:1随机分配接受ribociclib 400 mg/日（服药3周/停药1周，持续3年）联合NSAI（来曲唑2.5 mg/日或阿那曲唑1 mg/日，持续5年）或单独NSAI。绝经前女性和男性还接受戈舍瑞林。主要终点为iDFS，次要/探索性终点包括OS、无远处疾病生存期（DDFS）和无远处复发生存期（DRFS）。结果：中位OS随访66.5个月时，ribociclib联合NSAI较单独NSAI显示出OS获益（6年ΔOS为2.1%；HR为0.809 [95% CI: 0.661-0.989]；名义单侧P = .019），这一获益在关键亚组中总体一致。还观察到ribociclib联合NSAI的iDFS获益持续增加（6年ΔiDFS为5.3%；HR为0.741 [95% CI: 0.646-0.849]；名义单侧P < .0001），在各关键亚组中也总体一致。DDFS（HR为0.744 [95% CI: 0.646-0.858]）和DRFS（HR为0.738 [95% CI: 0.634-0.858]）结果支持上述发现。未观察到新的安全性信号。结论：这项预设的描述性6年OS分析显示了阳性OS结果，ribociclib联合NSAI具有临床相关的获益，与复发风险的持续降低一致。这些结果强化了ribociclib联合NSAI在广泛NATALEE合格人群辅助治疗中的获益。临床试验注册：NCT03701334（ClinicalTrials.gov）

NATALEE试验6年随访：ribociclib联合NSAI辅助治疗高危HR+/HER2–早期乳腺癌的总生存期获益

一、研究背景与目的

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2–）早期乳腺癌（EBC）是最大的乳腺癌亚型，患者接受以治愈为目的的多模式综合治疗，通常包括手术和辅助内分泌治疗（ET），以及临床需要时的化疗和/或放疗。然而，即使接受上述干预，约15%-20%的II期或III期EBC患者在接受辅助ET而未加用靶向治疗的情况下，仍会在治疗开始后5年内出现复发，且这一复发风险可持续数十年。多数复发为远处复发，通常不可治愈，严重影响患者生存和生活质量。近期发表的研究数据显示，在辅助治疗中加用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂可降低早期和晚期复发风险。monarchE试验评估了abemaciclib联合ET在高危淋巴结阳性HR+/HER2– EBC患者中的疗效，其7年分析报告了意向治疗（ITT）人群的绝对OS获益为1.8%（HR为0.842 [95% CI: 0.722-0.981]；P = .0273）。

CDK4/6抑制剂ribociclib联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）被批准用于复发风险高的II/III期HR+/HER2– EBC患者的大范围辅助治疗。在III期NATALEE试验的主要分析（中位随访27.7个月）中，ribociclib联合NSAI较单独NSAI显示出统计学显著的无侵袭性疾病生存期（iDFS）获益（HR为0.75 [95% CI: 0.62-0.91]；双侧P = .003）。此后的探索性4年标志性分析（中位随访44.2个月）和预设的5年分析（中位随访55.4个月）均在所有患者停用ribociclib后显示出持续的iDFS获益，且Kaplan-Meier曲线随时间进一步分离。由于HR+/HER2– EBC自然病程较长，需要延长随访以准确评估治疗获益的持久性，并探讨复发风险的降低能否最终转化为生存改善。因此，NATALEE试验预设了对OS和其他疗效结局的分析。本文报告了NATALEE试验6年更新的OS、iDFS、DDFS和DRFS率以及更新的安全性结果，论文发表于《Annals of Oncology》。

二、研究方法概述

NATALEE（ClinicalTrials.gov ID：NCT03701334）是一项开放标签、多中心、随机、III期试验，研究对象为解剖学IIA期（N1或N0伴高危因素）、IIB期或III期HR+/HER2– EBC成人患者。患者按1:1随机分配接受ribociclib 400 mg/日（服药3周/停药1周，共36个月）联合NSAI（来曲唑2.5 mg/日或阿那曲唑1 mg/日，共60个月）或单独NSAI；绝经前女性和男性同时接受戈舍瑞林。主要终点为iDFS，次要终点为OS和DDFS，探索性终点为DRFS，并进行了乳腺癌特异性生存（BCSS）的事后分析。本研究为预设的描述性6年分析，数据截点为2026年5月15日，中位OS随访66.5个月。统计分析采用Kaplan-Meier法估计生存函数，Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并采用分层log-rank检验进行组间比较（名义单侧P值，因属描述性分析）。

三、研究结果

（一）患者与治疗

在数据截点时，所有完成3年ribociclib治疗的患者停用ribociclib的中位时间为38个月。ribociclib+NSAI组有62.1%的患者完成了5年NSAI治疗，NSAI单药组为57.0%；两组早期停用NSAI的比例相似（35.5% vs 38.6%）。ribociclib+NSAI组仍有69.7%的患者在随访中，NSAI单药组为64.3%。

（二）疗效

中位OS随访66.5个月时，共383例患者死亡，其中ribociclib+NSAI组178例（7.0%），NSAI单药组205例（8.0%）。ribociclib联合NSAI较单独NSAI降低19.1%的死亡风险（分层HR为0.809 [95% CI: 0.661-0.989]；名义单侧P = .019），6年绝对OS获益为2.1%（91.86% vs 89.73%），高于5年时的1.2%（93.89% vs 92.73%）。各关键亚组的OS获益总体一致，包括淋巴结状态、疾病分期、既往（新）辅助化疗、既往ET、绝经状态、地区和Ki-67状态；其中亚洲患者的OS获益尤为显著（HR为0.365 [95% CI: 0.142-0.941]）。

iDFS方面，中位iDFS随访66.3个月时，ribociclib+NSAI组有374例（14.7%）发生iDFS事件，NSAI单药组为461例（18.1%）。ribociclib联合NSAI显示出持续的iDFS获益（HR为0.741 [95% CI: 0.646-0.849]；名义单侧P < .0001），6年绝对iDFS获益为5.3%（83.23% vs 77.92%），较5年时的4.1%（85.32% vs 81.24%）进一步增加，且两组95% CI在各时间点均不重叠。亚组分析显示iDFS获益在各关键亚组中总体一致。DDFS（HR为0.744 [95% CI: 0.646-0.858]）和DRFS（HR为0.738 [95% CI: 0.634-0.858]）也显示了ribociclib联合NSAI较单独NSAI降低复发风险。BCSS同样显示出获益（HR为0.706 [95% CI: 0.559-0.890]），6年绝对BCSS获益为2.6%。

（三）复发后治疗

在发生远处复发的568例患者中，539例继续随访。ribociclib+NSAI组87.7%的患者接受了记录的一线抗癌治疗，NSAI单药组为89.1%。NSAI单药组中有44.4%的患者接受CDK4/6抑制剂联合ET作为复发后一线治疗，而ribociclib+NSAI组为21.0%；其中NSAI组有20.3%接受ribociclib，ribociclib+NSAI组为3.7%。

（四）安全性

本次6年分析未发现新的安全性信号。第二原发恶性肿瘤发生率两组相当（ribociclib+NSAI组3.0% vs NSAI单药组3.3%）。与5年分析相比，ribociclib+NSAI组新增5例因不良事件（AE）死亡（4例非乳腺癌恶性肿瘤，1例肺水肿），NSAI单药组新增3例（均为非乳腺癌恶性肿瘤），均发生在研究治疗阶段完成之后，均被认为与研究治疗无关。

四、讨论与结论

本预设的6年描述性分析显示，在所有患者停用ribociclib中位38个月后，ribociclib联合NSAI仍表现出临床相关且持久的OS获益。NATALEE主要设计终点为iDFS，由于入组了广泛的II/III期人群，需延长随访方可评估生存，故OS未纳入正式检验策略。然而，治疗效应随时间持续的幅度和一致性、绝对OS率、HR及95% CI和名义P值共同支持OS获益的临床相关性。OS获益随时间持续加深，HR稳定在约0.8，95% CI在每次分析中不断收窄。NSAI单药组中带转移性疾病生存的患者比例高于ribociclib+NSAI组（6.8% vs 5.0%），且乳腺癌相关死亡比例更高（81.0% vs 70.8%）。BCSS分析支持所观察到的OS获益。iDFS获益持续增加，与OS获益的增加一致。安全性方面，未观察到新的安全信号，ribociclib的加入未增加NSAI停药率，说明不影响ET的依从性。

研究结论：这项预设的描述性探索性6年分析显示，在广泛的NATALEE合格人群中，ribociclib联合NSAI取得了阳性OS结果和临床相关获益。进一步随访将有助于确定复发风险持续一致的降低是否会带来OS获益幅度的进一步增加。这些发现与此前显示的良好安全性和生活质量维持结果，共同支持ribociclib联合NSAI用于高危HR+/HER2– EBC患者以降低复发风险并最终改善生存。