背景：Telisotuzumab adizutecan（ABBV-400，Temab-A）是一种靶向c-Met（MET）蛋白的抗体药物偶联物（ADC），其载荷为adizutecan——一种新型拓扑异构酶1抑制剂（Top1i）。在单药剂量递增研究中，Temab-A在晚期结直肠癌（CRC）中表现出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性（NCT05029882）。基于上述结果，研究人员增设了一个随机队列，比较Temab-A联合贝伐珠单抗（Bev）与曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD-TPI）联合Bev（标准治疗），假设加入Bev可增强疗效。2 （第1–5天和第8–12天，每4周一次）联合Bev 5.0 mg/kg（每2周一次）。主要终点为Temab-A联合Bev的安全性、药代动力学和疗效。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。约三分之一的患者会发生转移，转移性结直肠癌（mCRC）的5年总生存（OS）率约为15%。对于5-氟尿嘧啶（5-FU）难治、微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）的mCRC患者，有效的治疗选择十分有限。曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD-TPI）联合贝伐珠单抗（Bev）是目前分子未筛选mCRC患者的标准治疗（SOC），其获批依据是Ⅲ期SUNLIGHT研究，该方案客观缓解率（ORR）仅6.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS为10.8个月；且既往接受过Bev的患者预后更差。c-Met蛋白在包括mCRC在内的多种实体瘤中高表达，与肿瘤侵袭性增强、转移风险升高、治疗抵抗及较差生存相关，但目前尚无获批的c-Met靶向治疗。因此，5-FU难治性mCRC仍存在高度未满足的临床需求，亟需新型联合治疗策略。
研究人员开展的Ⅰ期研究（NCT05029882）第7部分，首次通过随机队列评估了c-Met靶向抗体药物偶联物（ADC）Telisotuzumab adizutecan（ABBV-400，Temab-A）联合Bev对比SOC的疗效与安全性。研究结果显示，Temab-A 2.4 mg/kg+Bev在未经c-Met表达筛选的晚期mCRC患者中表现出显著的疗效改善和可控的安全性，中位OS首次在难治性CRC人群中突破1年，达14.7个月。该研究发表于《Annals of Oncology》，为后续Ⅲ期确证性研究提供了关键依据。
研究方法方面，这是一项全球多中心、开放标签、Ⅰ期临床试验，不筛选c-Met表达。剂量递增采用贝叶斯最优区间设计；剂量优化阶段按1:1:1随机分配至Temab-A 2.0或2.4 mg/kg+Bev或FTD-TPI+Bev。研究利用临床检测用SP44抗体通过免疫组化（IHC）对肿瘤c-Met蛋白表达进行事后评估，疗效评价依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1），并采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。共纳入83例晚期CRC患者（Temab-A+Bev组63例，SOC组20例），中位既往治疗线数为3线。
**患者人口统计学与临床特征**：截至数据截止日，共83例患者接受治疗（Temab-A 1.6 mg/kg组n=7，2.0 mg/kg组n=26，2.4 mg/kg组n=30；FTD-TPI+Bev组n=20），中位随访18.2个月。Temab-A+Bev组中90%的患者、SOC组中80%的患者既往接受过Bev治疗；两组分别有56%和45%的患者携带KRAS突变。所有入组患者的肿瘤组织均存在不同程度的c-Met表达，其中在探索性3+、10%阈值下，Temab-A组37%的患者高于阈值，SOC组40%高于阈值。
**安全性**：任何级别TRAEs在所有治疗组中均普遍发生，≥3级TRAEs在Temab-A 2.0+Bev组为35%，Temab-A 2.4+Bev组为67%，SOC组为65%。Temab-A组最常见的TRAEs为胃肠道和血液学毒性，其中Temab-A 2.4+Bev组的贫血和中性粒细胞减少发生率分别为53%和33%。经裁决的间质性肺病/肺炎发生率在Temab-A 2.4+Bev组为3%（1例3级）。因TRAE导致的停药率较低（2.0组12%，2.4组3%），无治疗相关死亡。
**疗效**：Temab-A 2.4+Bev组的ORR为30%（95% CI 15–49），而SOC组为0%；中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月，其中33%的缓解者DOR≥12个月。Temab-A 2.4+Bev组的中位PFS为6.8个月，SOC组为4.2个月（HR=0.48）；中位OS为14.7个月对10.2个月（HR=0.62）。在KRAS/NRAS突变、既往Bev暴露及基线肝转移等亚组中均观察到一致的PFS和OS获益。c-Met表达高于阈值的患者获益更为明显（PFS 9.3个月 vs 低于阈值者6.8个月）。
**药代动力学**：Temab-A 2.4+Bev给药后，ADC和Top1i载荷的表观半衰期分别为4.79天和10.2天，载荷达峰时间中位数为24小时，其PK特征与Temab-A单药治疗时相当。
在讨论中，研究人员指出，这是首个在晚期CRC中评估ADC的随机试验。Temab-A 2.4 mg/kg+Bev在重度经治、以既往Bev暴露为主的人群中，展现出相较于SOC全面改善的疗效指标，并首次报告中位OS超过1年（14.7个月）。安全性方面，尽管贫血和剂量调整需求高于SOC组，但未出现新的安全信号，也未发生治疗相关死亡；肺炎风险低，与ADC类药物的已知特征一致。基线c-Met表达水平不影响获益，提示该联合方案无需进行生物标志物筛选。研究的局限性包括样本量较小、亚组分析效能受限，以及c-Met检测使用归档标本可能不能完全反映治疗时状态。
研究结论为：经过18.2个月随访，Temab-A 2.4 mg/kg联合Bev在随机研究中相比SOC展现出持续且具有临床意义的疗效改善，且安全性可控。这些获益在治疗选择有限、预后不佳的未筛选mCRC患者中均观察到。基于疗效与安全性的综合评估以及暴露-效应分析，Temab-A 2.4 mg/kg+Bev方案值得进一步评价。目前该方案正在全球随机Ⅲ期研究AndroMETa-CRC-560（NCT07525206）中用于三线及以上难治性mCRC患者进行验证。
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