Nature Cancer：胰腺癌细胞通过“啃食”成纤维细胞来获取营养

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，成纤维细胞基质构成了肿瘤组织的大部分，且其中几乎不存在功能性血管，因此癌细胞如何获取必需的代谢物和脂质，至今仍是个谜。

大通福克斯癌症中心等机构的研究人员近日发现，一种名为anoctamin 6（ANO6）的蛋白质有望成为PDAC的治疗靶点。ANO6不仅能帮助胰腺癌细胞从周围获取营养，还能抑制免疫系统的抗肿瘤能力。

值得一提的是，ANO6促使癌症相关成纤维细胞（CAF）将胆固醇及其他脂质转移给癌细胞。在临床前试验中，他们证实阻断ANO6可减缓肿瘤生长并减轻免疫抑制。这项研究成果于10月30日发表在《Nature Cancer》杂志上。

共同通讯作者、大通福克斯癌症中心的Igor Astsaturov教授表示：“这些发现有助于解释，尽管胰腺肿瘤微环境结构特殊，胰腺癌细胞是如何获得必需营养物质的。癌症相关成纤维细胞并非被动的旁观者。它们通过向癌细胞输送脂质，积极支持肿瘤生长。”

PDAC肿瘤缺乏功能性血管，被致密的结缔组织包围，其中主要包含癌症相关成纤维细胞。那么，癌细胞如何获取胆固醇等营养物质？

研究人员发现，癌症相关成纤维细胞从血液中获取胆固醇，并通过一种称为胞啃作用（trogocytosis）的过程将其转移给附近的胰腺癌细胞。在此过程中，癌细胞会啃食CAF的细胞膜，获得生存和生长所需的胆固醇及其他脂质。

此过程依赖于CAF表达的磷脂翻转酶ANO6。当研究人员降低或消除CAF中的ANO6时，这些细胞支持胰腺癌细胞存活的能力便会显著下降。在小鼠模型中，ANO6阳性CAF支持的肿瘤生长速度明显快于缺乏功能性ANO6的肿瘤。

研究还表明，这一过程会干扰免疫应答。CAF会与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）建立直接接触。通过这些相互作用，T细胞会获取CAF的膜成分，包括胆固醇。肿瘤微环境中过量的胆固醇会导致T细胞耗竭，从而降低免疫细胞的效率。

“CAF还会抑制胰腺肿瘤中的T细胞活性，这是此类癌症免疫治疗时面临的主要障碍，”研究人员指出。“我们将这种免疫抑制与细胞毒性T淋巴细胞对CAF膜的胞啃作用联系起来，该作用导致CTL耗竭，并证明抑制CAF中的ANO6可减轻这一效应。”

Astsaturov教授表示：“我们惊讶地发现，同一种细胞机制竟通过两种方式为肿瘤提供帮助——既能为癌细胞提供脂质，又能削弱抗癌T细胞。靶向ANO6有望同时破坏这两种支持肿瘤的功能。”

在小鼠模型中，阻断ANO6可减少肿瘤浸润性T细胞中的胆固醇积累，并改善T细胞活性相关指标。实验室分析还表明，暴露于ANO6表达降低的CAF的T细胞具有更强的抗癌活性。

研究人员测试了破坏ANO6是否能减缓胰腺癌的生长。在小鼠模型中，使用niclosamide或clofazimine进行治疗后，肿瘤重量显著减轻，这两种药物被证实可抑制ANO6依赖性活性。niclosamide还能减少胆固醇向胰腺癌细胞的输送。

研究人员指出，胞啃作用是胰腺癌细胞获取脂质的方式之一，还需要进一步研究以确定选择性靶向ANO6是否能成为一种有效的治疗策略。本研究中使用的ANO6靶向药物也可能被用于治疗PDAC以外的其他难治性癌症。

此外，研究团队还指出： “这两种药物可能还会抑制与ANO6无关的靶点，因此其抗肿瘤活性未必完全通过胞啃作用发挥。”

不过，他们表示：“尽管存在这一限制，这些耐受性良好且价格低廉的化合物为测试ANO6阻断提供了一个可行的切入点，并支持针对富含CAF的纤维化肿瘤开发选择性ANO6抑制剂。”

Astsaturov教授补充说：“我们认为，我们的研究结果表明ANO6是一个潜在的治疗靶点，它既能切断支持胰腺癌细胞的营养供应，又能减轻肿瘤微环境的免疫抑制作用。”