精确预测患者结局仍然是肿瘤学中的关键挑战，尤其是对于儿童脑肿瘤，其治疗决策需要在肿瘤复发和死亡风险与严重治疗诱导的后遗症之间谨慎平衡。本研究开发了MANTIS（甲基化谱分析和人工神经网络用于时间依赖性个体化生存预测），这是一种基于2,786例患者全基因组DNA甲基化芯片数据的精准人工智能（AI）工具，用于髓母细胞瘤（MB）和室管膜瘤（EPN）的结局预测。MANTIS可生成10年期间的个体化生存概率，一致性指数高达0.80 ± 0.07，显著超过当前临床指标的预测准确性。将MANTIS扩展至估计个体化治疗效应后，识别出约60%的平均风险髓母细胞瘤患者在接受较低强度颅脊髓照射剂量治疗时无显著生存劣势（P = 0.683），且该策略与改善的神经认知结局相关。总之，本研究为儿童脑肿瘤中基于AI的精准预后预测和治疗个体化奠定了基础，并为其他癌症类型的类似研究提供了蓝图。
研究背景：髓母细胞瘤（MB）和室管膜瘤（EPN）是儿童最常见的脑肿瘤类型之一，也是该年龄段癌症相关死亡的主要原因。由于仅少数患者有靶向治疗可用，手术、放疗和/或化疗仍是主要治疗手段，但这些干预伴随深刻而持久的不良反应，对发育中的儿童尤为不利。颅脊髓照射（CSI）与认知功能下降相关，其程度受剂量和治疗时年龄影响。尽管早期剂量缩减策略未获成功，近期基于生物学信息的方案（如SJMB12和PNET5临床试验）显示了令人鼓舞的初步结果。这些发现揭示了治疗降阶梯的核心挑战：在队列水平未获成功的策略可能仍适用于特定患者，这迫切需要能够解析既往试验中治疗效应异质性的预后工具。过去十年中，全基因组DNA甲基化谱分析已成为肿瘤分类的重要工具，能够从患者样本中稳健识别肿瘤类型和亚组，并已成为世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的组成部分。MB通过甲基化谱分析可分为WNT、SHH、Group 3和Group 4四个分子亚组。在后颅窝EPN中，甲基化谱分析已解析出PF-A、PF-B和PF-SE亚组。然而，在这些有利风险组之外，结局异质性仍然显著，许多无established高风险特征的患者仍会复发，个性化诊疗存在关键缺口。尽管全基因组DNA甲基化谱分析具有已确立的诊断价值，但其在个性化预后预测中的潜力仍未得到充分探索。研究人员因此开展了基于AI的方法研究，利用大规模甲基化数据集进行训练和验证，预测10年时间框架内的个体化生存概率曲线，并将框架扩展至估计放疗剂量背景下的个体化治疗效应。
研究方法：研究人员开发了MANTIS，一种神经网络模型，从诊断起生成10年期间的非参数生存概率曲线。模型使用全基因组甲基化beta值（>350,000个芯片探针）以及基因水平的推断拷贝数变异（CNV）谱。研究采用时间-事件框架而非传统二分类方法，具体实施多任务逻辑回归（MTLR），同时预测预定义时间区间内事件发生的概率。研究引入隐藏"基因层"作为生物学引导的降维，每个节点（n = 16,067）对应一个基因。MB训练数据集包含820例有生存数据的患者，校准集100例。验证在三个独立临床试验队列中进行：SJMB03（NCT00085202）、ACNS0331（NCT00085735）和ACNS0332（NCT00392327），共898例3至21岁患者。为估计个体化治疗效应，研究人员使用变分自编码器（VAE）对1,524例无生存结局的甲基化谱创建潜在表征，预训练神经网络后针对ACNS0331试验各治疗臂微调双输出模型。EPN训练数据集包含709例患者，校准集140例，独立验证队列100例。关键技术方法包括：全基因组DNA甲基化芯片数据处理（minfi包）、CNV推断（conumee2包）、MTLR生存建模、GradientSHAP可解释性分析、变分自编码器潜在表征学习、因果推断框架下的个体化治疗效应估计、线性混合效应模型分析IQ纵向变化。
研究结果：
Development of MANTIS-MB：研究人员开发了MANTIS神经网络模型，在MB校准数据集上，最佳模型（MANTIS-MB）基于beta值、CNV和转移状态训练，一致性指数（c-index）为0.78 ± 0.11，5年平均时间依赖性AUROC为0.82 ± 0.06，积分Brier评分（IBS）为0.14 ± 0.02。与随机生存森林、CoxBoost、DeepSurv和DeepHit相比，MANTIS-MB获得整体更优性能。
Validation in independent MB trial datasets：在SJMB03平均风险组（n = 206）中，MANTIS-MB获得c-index 0.80 ± 0.07、AUROC 0.85 ± 0.04和IBS 0.08 ± 0.01。在ACNS0331平均风险组（n = 276）中c-index为0.77 ± 0.08。在SJMB03高风险组（n = 99）中c-index为0.73 ± 0.09。Kaplan-Meier分析证实观察生存与预测风险类别高度匹配且显著分离（P = 4.65 × 10⁻¹⁰和5.04 × 10⁻⁴）。
Comparison to known clinical and molecular risk factors：多变量Cox比例风险模型显示MANTIS-MB预测最具预后价值。MANTIS-MB在SJMB03队列中c-index（0.79 ± 0.05）显著高于仅基于亚组的模型（0.71 ± 0.05，P = 1 × 10⁻⁶）。在G3/G4 MB中，MANTIS-MB（c-index 0.73 ± 0.04）显著优于SJMB03方案（0.66 ± 0.04，P = 0.001）、临床-分子方案（0.68 ± 0.04，P = 0.005）和修订临床-分子方案（0.70 ± 0.04，P = 0.044）。
Identification of predictive features using explainable AI：GradientSHAP分析揭示MYC、CCAT2和POU5F1B是与不良预测生存相关的最显著基因。CCAT2低甲基化与负SHAP值相关，该位点定位在与MYC启动子物理相互作用的远端超级增强子区域。基于MYC/CCAT2 SHAP值将未分化肿瘤患者分为三组，显示显著生存差异（P = 6.34 × 10⁻⁵）。
Causal inference for estimating individual treatment effects：MANTIS-ITE在交叉验证中获得AUUC为0.22（P = 0.001）。高预测治疗效应（ITE > 0.1，n = 66）患者接受低剂量治疗时生存结局显著较差（P = 0.00245），而低预测治疗效应（ITE < 0.1，n = 104）患者接受低剂量治疗未检测到生存劣势（P = 0.683）。在低预测ITE患者中，接受标准剂量CSI者IQ评分随随访下降，而接受低剂量CSI者IQ相对稳定。
Generalization of MANTIS to other brain tumor types：MANTIS-EPN在独立验证队列（n = 100）中获得c-index 0.75 ± 0.09、AUROC 0.81 ± 0.05和IBS 0.13 ± 0.02。风险组间观察生存显著分离（P = 3.7 × 10⁻⁷）。PF-B肿瘤（n = 13）预测为一致有利结局，而PF-A显示显著变异性。 higher细胞密度与较低预测生存相关（P = 2.25 × 10⁻⁵）。
讨论部分总结：本研究强调了AI应用于全基因组DNA甲基化和CNV谱分析在改变风险分层和推进儿童神经肿瘤学个性化治疗方面的潜力。在MB和EPN队列中，MANTIS优于established预后指标，MANTIS-ITE识别出减少剂量CSI与生存劣势无关的候选患者。研究人员的愿景是MANTIS可支持整合临床工作流程，常规DNA甲基化谱分析同时提供肿瘤分类和个体化预后信息。研究承认若干局限性：需要前瞻性试验确立临床效用；治疗效应建模仅限于CSI剂量；MANTIS未建模晚期效应如继发性恶性肿瘤；扩展至稀疏纳米孔衍生甲基化谱可改善可及性；额外分子模态可捕获互补的肿瘤生物学信息。
研究结论翻译：总之，通过解决风险分层和治疗选择中的当前挑战，本研究为更个性化和有效的治疗策略提供了路径，最终旨在改善儿童脑肿瘤患者的结局。更广泛而言，研究框架的原则可直接应用于其他患者结局变异性和治疗个性化仍然关键的儿童和成人癌症类型。
打赏
