西格列汀（sitagliptin）是一种用于糖尿病治疗的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过人工智能（AI）引导的基于结构的药物重定位策略被鉴定为候选核糖核苷酸还原酶（RRM1/2）抑制剂，可增强胰腺导管腺癌（PDAC）对吉西他滨的敏感性。分子动力学模拟提示西格列汀干扰吉西他滨与RRM1/2的相互作用，下调RRM1/2表达，并在PDAC细胞系、患者来源类器官及小鼠模型中恢复化疗敏感性。临床前研究中，西格列汀增强了吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇（GnP）及FOLFIRINOX方案的抗肿瘤疗效。研究人员开展了SITGEM-CARE单中心II期临床试验，纳入22例局部晚期或转移性PDAC患者（中位年龄65.0岁；ECOG体能状态评分1分者占86.4%；IV期占68.2%；肝转移占54.5%）。患者接受西格列汀100 mg口服每日一次连续给药，联合吉西他滨1000 mg/m²及白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²，于21天周期的第1天和第8天给药。在22例可评估患者中，8例达到部分缓解，11例疾病稳定，客观缓解率为36.4%（95% CI：17.2–59.3%），疾病控制率为86.4%（95% CI：65.1–97.1%），86.4%的患者出现肿瘤缩小。中位随访9.9个月时，中位无进展生存期为6.6个月（95% CI：4.8–12.4），6个月和9个月PFS率分别为63.6%和43.5%。中位总生存期为12.5个月（95% CI：7.8–未达到），12个月生存率为62.9%。此外，治疗耐受性良好，未发生4/5级治疗相关不良事件。上述发现具有假设生成性，需在充分把握度的随机试验中加以验证。临床试验注册号：NCT05947825。
**研究背景**：胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的实体瘤之一，全球发病率持续上升，五年总生存率仅12%。多数患者确诊时已属局部晚期或转移性，系统化疗是主要治疗手段。FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）为一线方案，但转移性PDAC的中位总生存期未超过一年，获得性吉西他滨耐药是疾病进展的主要驱动因素。吉西他滨通过hENT1进入细胞，经脱氧胞苷激酶（dCK）活化后掺入DNA，其活性代谢物dFdCDP可变构抑制核糖核苷酸还原酶（RNR），耗竭dNTP池。肿瘤细胞维持高RNR活性可稀释活性代谢物浓度，持续复制。RRM1/2持续上调是吉西他滨耐药的关键且可干预节点，但尚无临床可用药物靶向RRM1/2。研究人员通过结构筛选FDA已批准药物，鉴定西格列汀为候选RRM1/2调节剂，并开展SITGEM-CARE II期试验评估西格列汀联合GnP一线治疗晚期PDAC。
**关键技术方法**：研究采用分子对接、分子动力学模拟及MM/GBSA结合自由能计算进行虚拟筛选；使用人PDAC细胞系（PANC-1、SW1990）、鼠源细胞系（KPC、PANC02）、患者来源类器官（PDO）及患者来源异种移植（PDX）模型；通过siRNA敲低和过表达进行双向遗传挽救实验；构建AG耐药细胞系；开展KPC皮下及原位模型体内疗效评价；临床试验为单中心、开放标签II期研究，纳入22例局部晚期或转移性PDAC患者。
**研究结果**：
*西格列汀通过功能性抑制RRM1/2克服临床前PDAC模型中的吉西他滨耐药*：分子对接显示吉西他滨与RRM1和RRM2形成稳定高亲和力结合；虚拟筛选鉴定西格列汀为高分候选化合物；西格列汀剂量依赖性降低RRM1和RRM2蛋白表达；siRNA敲低RRM1/2与西格列汀联合AG产生等效细胞活力抑制（上位性效应），过表达RRM1/2部分逆转西格列汀+AG的细胞毒作用，证实RRM1/2功能性必需；西格列汀恢复AG耐药细胞的敏感性并增加凋亡；西格列汀联合吉西他滨（而非白蛋白结合型紫杉醇）显著降低细胞活力并增加凋亡；体内西格列汀联合吉西他滨抑制肿瘤生长、延长生存，降低Ki67并增加TUNEL信号；在KPC模型中增强AG及FOLFIRINOX疗效。
*SITGEM-CARE患者特征与治疗暴露*：2023年7月30日至2025年3月20日，30例患者签署知情同意，8例未开始治疗，22例接受至少一剂研究治疗并构成疗效可评估人群。中位年龄65岁，IV期占68.2%，肝转移占54.5%，ECOG 0–1分。中位治疗周期9个（范围2–22）。
*西格列汀联合治疗的安全性与耐受性*：20例（90.9%）发生任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），以血液学毒性为主（贫血72.7%、淋巴细胞减少68.2%等）。3级不良事件发生于11例（50.0%），主要为实验室异常。未观察到4/5级治疗相关不良事件，无因毒性导致的剂量调整、治疗中断或停药。
*西格列汀联合治疗的临床疗效*：ORR为36.4%（8/22，95% CI 17.2–59.3%），均为部分缓解；DCR为86.4%（19/22，95% CI 65.1–97.1%）；86.4%患者肿瘤缩小，中位缩小−21.8%。中位起效时间2.7个月，中位缓解持续时间12.0个月。
*生存结局*：中位随访9.9个月，中位PFS 6.6个月（95% CI 4.8–12.4），6个月和9个月PFS率分别为63.6%和43.5%；中位OS 12.5个月（95% CI 7.8–未达到），12个月OS率62.9%。
**讨论与结论**：SITGEM-CARE提供临床概念验证，表明西格列汀联合GnP在晚期胰腺癌中具有化疗增敏作用。ORR 36.4%和中位OS 12.5个月相较历史GnP数据令人鼓舞，但单臂设计、样本量有限、随访尚不成熟，跨试验比较需谨慎。临床前研究支持RRM1/2调节作为西格列汀增强吉西他滨敏感性的合理机制，但尚不能区分直接结合、转录调控或蛋白稳定性效应，也不能排除DPP-4相关多效性或免疫调节的贡献。FOLFIRINOX的增效作用可能由RRM1/2非依赖机制介导。研究局限性包括单臂单中心设计、局部晚期与转移性疾病的临床异质性、研究者评估无独立中心影像复核、ORR分析基于疗效可评估人群可能引入偏倚。总体而言，上述结果支持对西格列汀作为PDAC化疗增敏剂开展随机试验，未来研究应按疾病范围分层、预设亚组分析并纳入RRM1/2调节的相关性终点。研究结论：西格列汀联合GnP在晚期PDAC中显示出令人鼓舞的疗效信号和良好的耐受性，支持进一步随机验证。
