寻常型天疱疮 AK47ch 小鼠模型的建立及 MEK1/2 抑制剂 Selumetinib 的治疗效应评估

时间：2026年11月9日

来源：Molecular Therapy

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摘要寻常型天疱疮（PV）是一种危及生命的自身免疫性水疱性疾病，其主要由针对桥粒蛋白3（Dsg3）的自身抗体引起，导致角质形成细胞间黏合力丧失，并在临床上表现为皮肤和水疱以及黏膜组织的侵蚀。目前的治疗方法可以抑制自身抗体的产生，但无法直接恢复桥粒的黏合功能。在本研究中，我们通过向C

摘要

寻常型天疱疮（PV）是一种危及生命的自身免疫性水疱性疾病，其主要由针对桥粒蛋白3（Dsg3）的自身抗体引起，导致角质形成细胞间黏合力丧失，并在临床上表现为皮肤和水疱以及黏膜组织的侵蚀。目前的治疗方法可以抑制自身抗体的产生，但无法直接恢复桥粒的黏合功能。在本研究中，我们通过向C57BL/6J小鼠反复注射重组单特异性抗Dsg3 IgG1抗体AK47ch，建立了成年小鼠的PV模型。在12天内，接受AK47ch治疗的小鼠出现了PV的典型特征，包括口腔病变、斑片状脱发、局限于黏膜组织的基底上层棘层松解以及细胞间IgG沉积。作为难治性PV的常规治疗手段，预防性和准治疗性的静脉注射免疫球蛋白（IVIg）显著减缓了疾病进展。选择性MEK1/2抑制剂selumetinib此前已被证明能够在体外阻断抗Dsg3 IgG诱导的角质形成细胞分离，该抑制剂在临床受影响的小鼠中减轻了疾病严重程度，并降低了病变黏膜中的MEK1/2磷酸化水平。NanoString nCounter分析显示，MEK1/2抑制与炎症反应、趋化因子、细胞因子和干扰素相关转录本的表达下调以及与细胞稳态相关转录本的表达上调有关。该模型为桥粒稳定化疗法的临床前评估提供了平台，并确定了MEK/ERK信号通路作为PV治疗中的药物作用靶点。