在精准肿瘤学领域，神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是重要的致癌驱动因素，虽然其在所有实体瘤中的总体发生率较低（约0.7%），但在某些罕见肿瘤类型中却极为常见。第一代TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如larotrectinib和entrectinib，为NTRK融合阳性（NTRK+）晚期实体瘤患者带来了革命性的治疗突破，显示出显著的临床获益。然而，好景不长，如同许多靶向药物一样，耐药性问题成为悬在患者头上的“达摩克利斯之剑”。获得性耐药，特别是发生在TRK激酶结构域内的“靶内”突变，如溶剂前沿突变（例如TRKA G595R），严重限制了第一代TKI疗效的持久性。因此，临床迫切需要能够克服这些耐药突变的新一代TRK抑制剂。
在此背景下，repotrectinib应运而生。它是一种具有紧凑大环结构的新一代ROS1/TRK/ALK TKI，其独特的设计旨在通过减小空间位阻，更有效地与激酶结构域结合，从而对野生型和多种耐药突变型（包括溶剂前沿突变）的TRK融合蛋白均表现出强效的抑制活性。为了评估repotrectinib在NTRK+实体瘤中的疗效和安全性，研究人员开展了名为TRIDENT-1的国际性、注册性1/2期临床试验。这项研究的结果近期发表在顶级医学期刊《Nature Medicine》上，为NTRK+实体瘤的治疗格局带来了新的希望。
为了开展这项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先，研究设计为多中心、单臂的1/2期临床试验（TRIDENT-1，注册号NCT03093116），确定了repotrectinib的推荐2期剂量（RP2D）为160 mg每日一次（14天后改为160 mg每日两次）。其次，疗效评估的核心是采用盲态独立中心审查（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版来确认客观缓解率（ORR）等终点。此外，通过下一代测序（NGS）等分子检测技术对患者的肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测，以确认NTRK融合状态并分析耐药突变（如溶剂前沿突变）。安全性则通过常见不良事件评价标准（CTCAE）4.03版进行系统评估。患者报告结局则通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）进行收集和分析。
患者和治疗
TRIDENT-1试验从2017年2月27日至2023年10月15日，共招募了144名NTRK+实体瘤患者。最终纳入疗效分析的人群包括120名患者，他们根据既往是否接受过TRK TKI治疗被分为两个主要队列：TKI初治队列（51人）和TKI经治队列（69人）。这些患者涵盖了多达18种不同的肿瘤类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见。基线时，两组中分别有20%和23%的患者存在颅内转移灶。
活性
疗效人群
研究对不同治疗背景的患者进行了细致的疗效分析。
TRK TKI初治患者
在51名TKI初治患者中，经过中位25.7个月的随访，确认的客观缓解率（ORR）高达59%（95% CI: 44–72），其中包含8例完全缓解（CR）和22例部分缓解（PR）。更令人鼓舞的是，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，估计有85%的应答者其缓解持续时间超过24个月。中位无进展生存期（PFS）为30.3个月，显示出repotrectinib在该人群中的强大且持久的抗肿瘤活性。
TRK TKI经治患者
在69名既往接受过TRK TKI治疗（主要为larotrectinib或entrectinib）的患者中，repotrectinib同样展现出显著疗效。确认的ORR为48%（95% CI: 36–60），中位DOR为9.8个月，中位PFS为7.4个月。这表明repotrectinib能够有效逆转对第一代TKI的耐药性，为治疗选择有限的患者提供了重要的后续治疗选择。
颅内活性
Repotrectinib在设计上考虑了穿透血脑屏障的能力。研究结果显示，在基线有可测量颅内病灶的少数患者中，TKI初治队列（3人中有2人）和TKI经治队列（6人中有4人）均观察到了颅内缓解。此外，在基线无颅内病灶的患者中，repotrectinib也显示出良好的颅内疾病控制能力，TKI初治和经治队列的24个月和12个月颅内无进展生存率分别达到87%和67%，提示其具有预防脑转移发生的潜力。
溶剂前沿突变
耐药突变是TKI经治患者面临的主要挑战。在TKI经治队列中，有30名（43%）患者在基线时检测到NTRK溶剂前沿突变。令人振奋的是，在这部分通常被认为难治的患者中，repotrectinib依然取得了53%的ORR（16/30），中位DOR为8.6个月，中位PFS为7.4个月。这一结果强有力地证实了repotrectinib克服溶剂前沿突变介导的耐药性的临床前预测。
Repotrectinib耐药
探索性分析对疾病进展患者的样本进行了检测，发现在少数TKI经治患者中出现了新的NTRK3溶剂前沿突变，但也有一些患者基线存在的突变在治疗结束时消失。此外，还观察到MAPK/PI3K通路激活和TP53突变等可能的旁路耐药机制。这为了解和应对repotrectinib的耐药机制提供了初步线索。
安全性
在所有接受过至少一剂repotrectinib治疗的565名患者（涵盖所有肿瘤类型）中评估了安全性。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为头晕（57%）、味觉障碍（50%）和感觉异常（30%），但绝大多数为1-2级。仅4%的患者因TRAE终止治疗，且没有患者因头晕而停药。这表明repotrectinib的整体安全性可控，耐受性良好。
患者报告结局
通过生活质量量表评估发现，大多数患者在治疗期间能够维持稳定的生活质量，进一步支持了repotrectinib的临床获益。
讨论
TRIDENT-1试验结果表明，repotrectinib在NTRK+晚期实体瘤患者中，无论是TKI初治还是经治人群，均能诱导出持久且深刻的临床缓解，包括对具有挑战性的溶剂前沿突变患者和颅内转移患者。其安全性特征与TRK抑制的预期机制一致，且多数不良事件为低级别，易于管理。
这项研究的成功具有多重重要意义。首先，它首次在大型临床试验中证实了一种新一代TRK TKI在TKI经治NTRK+患者，特别是溶剂前沿突变患者中的显著疗效，填补了重要的临床空白。其次，repotrectinib展现出的强大颅内活性，为预防和治疗脑转移这一常见难题提供了新武器。再者，其良好的安全性特征使其有望成为长期疾病管理的可行选择。基于这些强劲数据，repotrectinib已获得美国FDA加速批准用于NTRK+实体瘤，并被纳入多项NCCN指南，标志着NTRK+实体瘤治疗进入了新的阶段。
当然，本研究作为单臂试验，其结论仍需通过更长时间的随访和更大样本的研究来进一步巩固。未来，探索repotrectinib的最佳治疗序列、联合治疗策略以克服旁路耐药、以及其在早期癌症和儿童患者中的应用，将是重要的研究方向。总之，repotrectinib的出现为NTRK+实体瘤患者带来了新的曙光，特别是为那些对现有疗法产生耐药的患者提供了至关重要的生命延续机会。
