人脑是自然界最复杂的器官之一，由约860亿个神经元和同等数量的胶质细胞构成，这些细胞通过精细的分子架构实现认知、感觉和行动等高级功能。尽管转录组学研究已绘制了脑区基因表达图谱，但由于mRNA与蛋白质水平的弱相关性（受翻译效率、蛋白半衰期等调控），区域蛋白质功能特征的研究仍存在空白。蛋白质作为生命活动的直接执行者，其丰度受细胞类型组成、神经元活动和翻译后修饰等因素影响，更能反映脑区的真实功能状态。以往研究多局限于动物模型或单一供体，难以全面揭示人脑蛋白质表达的区域特异性及其在神经疾病中的作用机制。
针对这一难题，研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表论文，通过对8例遗体捐献者的13个脑区（包括额叶FL、颞叶TL、顶叶PL、枕叶OL、小脑CB、脑干BS、丘脑/下丘脑THA/HT、视交叉OC、胼胝体CC、脑室VT、海马HIP、杏仁核AN和嗅球/嗅束OB/OT）进行高通量蛋白质组学分析，构建了人脑区域分辨蛋白质组图谱。研究共鉴定4660种蛋白质，各脑区共有蛋白占比达85%-95%，同时发现区域特异性高表达蛋白2446个，其中颞叶TL数量最多（501个），脑室VT最少（51个）。通过相关性聚类和功能富集分析，团队提出创新性的三模块框架：皮质整合模块（FL、TL、PL、OL）、边缘中继网络（AN、HIP、THA/HT）和中线调节轴（THA/HT、CC、VT、OC），揭示了脑区间的功能协同关系。特别发现中线调节轴在神经发育、区域信号传导和结构稳态中可能发挥关键作用，为理解脑高级功能提供了新视角。
关键技术方法包括：采集8例中国遗体捐献者的99份脑组织样本（来源西南医院生物样本库），通过液相色谱-质谱联用技术进行蛋白质组定量分析，利用Spectronaut软件构建DDA/DIA混合谱图库进行蛋白鉴定，结合GO和KEGG数据库进行功能注释，并通过免疫组化验证关键蛋白的区域表达特征。
区域分辨蛋白质组架构与三模块框架
研究发现四个脑叶（FL、TL、PL、OL）的蛋白质表达高度相关，与它们共同参与高级认知功能相一致。边缘系统脑区（HIP和AN）也呈现紧密聚类，而THA/HT、CC和VT则因解剖邻近性和生理功能关联（如体液调节）形成第三集群。通过蛋白质丰度四分位分析，发现微管蛋白（如TUBA3E、TUBB4B）在所有脑区高表达，是轴突和树突结构完整性的关键。而神经元标志物如TUBB3、MAP2表达普遍较低。区域特异性高表达蛋白分析显示，TL在视觉信息整合、OC在感觉处理中具有分子特异性，VT虽蛋白数量少但功能活跃，参与神经发育和脑脊液生成。
功能差异与脑区-蛋白-功能网络
构建脑区-蛋白-功能网络发现，基本过程（如突触小泡循环）几乎涉及所有脑区，感觉功能中OB/OT主导嗅觉处理，OC参与视觉行为，CB在感觉运动整合中作用突出。高级功能方面，除传统认知脑区外，中线调节轴（如OC、CC）在学习、记忆和社会行为中意外活跃。例如，CC中的PPP1R9B和THA/HT中的TH分别与信号整合和多巴胺合成相关，提示其在高级功能中的新作用。
细胞组成特异性特征
细胞组分分析显示，线粒体在PL、CC、VT中富集，反映这些区域代谢活跃；突触蛋白在皮质和边缘系统高表达，支持神经信号传递。神经元特异性蛋白分析中，皮质整合模块富集SYN3、ADCY1等突触可塑性相关蛋白，而中线调节轴则高表达细胞连接蛋白（如CC中的JAM3），强调其在血脑屏障维护中的作用。
脑区蛋白质特征捕获
鉴定各脑区前13个差异表达蛋白，如FL中的PYGM（糖原代谢）、AN中的PEX11G（过氧化物酶体功能）。免疫组化验证了FMNL1在皮质区域的显著表达，证实其与细胞骨架重塑相关的功能。研究还发现蛋白质组与转录组数据相关性较弱（r=0.4-0.7），提示转录后调控的重要性。通过整合HPA转录组数据，发现蛋白质组更突出代谢和突触功能，而转录组侧重发育调控，二者互补揭示脑区生理特性。
讨论与结论
本研究通过区域分辨蛋白质组图谱，建立了人脑功能模块的新框架，突破了传统解剖学界限。中线调节轴的发现尤其重要，其通过细胞外基质蛋白和突触功能维持脑结构稳定性，可能成为阿尔茨海默病等疾病的新研究靶点。蛋白质组数据相比转录组更能反映实际功能活动，如能量代谢和突触传输过程。研究还提示CB和BS在认知功能中的作用可能被低估。这些发现为理解脑区在生理和疾病中的特异性提供了分子基础，未来结合空间蛋白质组学和单细胞技术将进一步深化这一图谱的临床应用价值，如开发针对脑区特异性蛋白的疾病生物标志物。
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