Nature子刊：罕见的i-motif结构不仅存在，还与癌症发生有关

在人类基因组中，富含胞嘧啶的区域可形成一种特殊的四链DNA结构——i-motif。与经典的双螺旋结构不同，它更像是一架打了结的扭曲梯子。

在分子层面，i-motif并非由标准的A-T和C-G碱基对组成，而是依靠胞嘧啶对结合在一起。这些罕见的结构何时出现，取决于细胞环境。

数十年来，i-motif常被视为实验室人工产物。人们认为它们极其不稳定而无法在细胞内存在。不过，瑞典科学家开展的一项新研究否认了这一观点。

于默奥大学的研究人员发现，i-motif结构不仅能在活细胞中形成，更作为调控瓶颈与癌症发生相关。这项成果于2月2日发表在《Nature Communications》杂志上。

第一作者、于默奥大学的Pallabi Sengupta博士表示：“你可以将i-DNA视为一种‘躲猫猫结构’。它的形成过程受到严格的时间调控，必须在精确时刻解开。我们认为它在基因调控中扮演重要角色，因为这些结构与细胞状态的变化同步出现或消失。”

研究人员利用新型实验技术证实，i-motif确实会形成，但仅在DNA复制开始前短暂存在。

他们进一步发现，PCBP1蛋白扮演着关键的调控角色。它在适当的时候解开i-motif，让DNA复制机制得以推进。如果这些结构不能及时解开，将阻碍复制进程，增加DNA损伤的风险，而这是癌症易感性升高的特征。

染色质和细胞实验表明，PCBP1敲降会增加特定基因组位点的i-motif形成，并伴随着G1/S期阻滞和γH2AX水平升高，提示基因组不稳定性。

研究人员还发现，i-moti并非均匀存在。某些结构很容易解开，而另一些则具有高度抗性，这取决于内在的DNA序列。

通讯作者、于默奥大学的Nasim Sabouri教授解释说：“维系结构的胞嘧啶碱基对越多，就越难解开。在某些情况下还会形成杂合结构，使i-motif更加稳定。”

值得注意的是，许多i-motif结构位于致癌基因的调控区域，这表明i-motif与疾病之间存在直接关联。

为了研究这些短暂存在的结构，研究人员融合了生化分析、计算建模和细胞生物学。他们成功观察到PCBP1如何逐步解开i-motif，并在细胞周期中精确捕捉到这些结构出现的瞬间。

“通过将分子机制与细胞中的实际影响关联起来，我们证明了这具有生物学意义，而不是实验室现象，”于默奥大学的Ikenna Obi谈道。

这项研究重新定义了i-motif——它不再是分子层面的异常现象，而是癌细胞的潜在弱点。由于癌细胞经常承受高的复制压力，试图快速分裂，其DNA复制机制濒临崩溃，任何干扰i-motif的过程都可能引发严重后果。

“如果我们能够影响i-motif或解开它的蛋白质，或许就能将癌细胞推到耐受极限之外。这为药物开发开辟了全新的途径，”Nasim Sabouri说。