综述：骨髓增生异常综合征/肿瘤的进化轨迹

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综述：骨髓增生异常综合征/肿瘤的进化轨迹

时间：2026年2月6日

来源：Seminars in Cancer Biology

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骨髓增生异常综合征（MDS）的分子分型揭示其克隆演进受驱动突变、微环境及环境压力共同调控，从克隆造血（CH）经MDS进展至急性髓系白血病（AML），新WHO分类强化分子特征指导诊断和治疗。

Maria Creignou|Martina Sarchi|Elsa Bernard|Luca Malcovati

巴黎萨克雷大学，古斯塔夫·鲁西学院，Inserm U981，IHU PRISM 国家精准医学中心（肿瘤学方向），法国维勒朱伊夫，邮编 F-94805

摘要

骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）是一组异质性的髓系恶性肿瘤，其特征包括克隆性、细胞减少、骨髓发育不良以及向急性髓系白血病（AML）进展的风险不同。自二十年前引入低甲基化药物以来，MDS 的治疗进展甚微，患者总体生存率较低，治愈选择有限，并且经常出现复发或对现有治疗产生耐药性。基因组学和单细胞技术的突破极大地改变了我们对 MDS 病理机制的理解，揭示了疾病的发生和发展遵循由特定体细胞突变组合驱动的固定进化路径，这些过程受到内源性和外源性因素的共同调节。在这篇综述中，我们总结了目前关于 MDS 遗传图谱的知识，并详细探讨了从前体状态到 AML 转化的克隆路径。此外，我们还讨论了种系易感性、骨髓微环境重塑以及暴露于环境或基因毒性应激因素如何影响造血克隆的选择、扩增和转化潜能。最后，我们概述了这些发现如何推动了对髓系肿瘤分子分类学的概念转变，重新定义了 MDS 与 AML 之间的诊断边界，改进了预后分层，并为 MDS 的个性化治疗提供了基于生物学特征的框架。

引言

骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）是一组髓系恶性肿瘤，其特征是造血干细胞的克隆性扩增、前体细胞成熟受阻（即造血功能无效）以及向急性髓系白血病（AML）进展的风险增加（表 1）[1]，[2]。根据现有理解，MDS 是由于造血干细胞中的一个或多个基因损伤导致的，这些损伤赋予了克隆生存和生长优势，从而使其得以扩增。造血干细胞的循环和迁移使得 MDS 克隆在造血系统中占据主导地位。在克隆进化过程中，额外的驱动突变会形成分化及/或成熟能力进一步受损的造血细胞亚克隆，最终导致 AML [3]，[4]。过去十年中，大规模的平行 DNA 测序研究揭示了髓系肿瘤的基因组图谱 [5]，[6]，[7]。同时，基于人群的研究表明，某些体细胞突变通常在衰老过程中发生，导致克隆性造血（CH）和其他临床表现的前体状态，并揭示了这些克隆随时间的变化动态。尽管由于时间限制无法进行前瞻性研究来追踪髓系克隆的自然史，但横断面研究和不同阶段的前瞻性研究能够重建这些克隆的进化轨迹，阐明从克隆性造血到急性白血病的根本机制及其临床意义 [8]，[9]，[10]，[11]，[12]，[13]，[14]。虽然通过靶向下一代测序（NGS）平台和/或传统核型分析检测体细胞遗传异常已成为 MDS 诊断和分类的关键要素，但确定适当的临床背景并将遗传信息与血液学和表型特征相结合对于临床解读至关重要 [15]，[16]，[17]，[18]。此外，疾病进程还受到合并症和竞争性风险的影响 [19]。需要进一步的前瞻性研究来探讨分子特征与非血液系统死亡率、发病率及 MDS 整体预后之间的关联。

本文将回顾 MDS 的驱动基因损伤图谱、影响克隆轨迹的克隆性和非克隆性因素以及这些克隆动态的临床相关性，并对其进行深入讨论。

MDS 的遗传图谱

通过对大规模患者队列的分子分析，我们重新认识了 MDS 的生物学机制，发现了定义不同分子亚组和进化路径的反复出现的突变和染色体改变 [6]，[20]，[21]。超过 90% 的 MDS 患者至少携带一个驱动体细胞突变，平均每个患者携带两到四个驱动突变 [6]，[22]。这些突变影响多个关键功能

早期克隆阶段：克隆性造血和克隆性前体状态

大规模基于人群的研究一致显示，在普通人群中约 5% 到 10% 的人存在小型造血克隆，且这种分布具有明显的年龄相关性 [9]，[10]。需要注意的是，CH 的检出率严格依赖于检测方法，使用最敏感的方法时检出率几乎翻倍 [61]，[62]。驱动突变的变异等位基因频率（VAF）通常在 5-10% 之间，相应地克隆细胞占比为 10-20%

定义疾病的基因损伤

某些基因损伤已被确认为 MDS 或整个髓系肿瘤类别中的关键致病因素 [1]，[2]，[51]，[56]，[76]。这些损伤具有以下共同特征：(i) 它们是克隆发生过程中的初始或早期事件，在临床前模型中对于疾病进展至关重要；(ii) 它们在诊断髓系恶性肿瘤时具有很高的阳性预测值和阴性预测值，且几乎不需要或仅需少量临床背景信息

分子分类学再现了克隆的进化路径

MDS 患者中突变的重复性和可重复性模式及其互斥性为定义具有不同分子特征的亚组提供了坚实基础，这些亚组反映了突变克隆的进化历史 [105]，[106]。基于此，最近提出了 MDS 的分子分类系统 [24]，将 3,233 名患者（2,612 名 MDS 患者、536 名 MDS/MPN 患者和 85 名少突细胞型 AML 患者）的遗传多样性归纳为有限的几个类别

天生具有恶性倾向：定义 AML 的基因损伤

传统上，MDS 和 AML 的定义基于严格的原始细胞百分比阈值，即原始细胞占比 ≥20% 即被诊断为 AML，而不考虑其潜在的分子特征和生物学机制。然而，最新研究和更新的分类标准认识到这两种疾病实际上代表了一个由分子机制驱动的连续体。因此，在最新的 WHO2022 和 ICC2022 分类系统中，基因特征（定义 AML 或 MDS 的遗传异常）已成为主要依据

微环境异常与造血克隆的选择

多项研究表明，细胞外因素可能是影响克隆轨迹的重要决定因素，可能会赋予某些突变克隆竞争优势，尽管克隆与环境因素之间的相互作用机制仍需进一步阐明 [111]。针对再生障碍性贫血患者的候选基因进行靶向深度测序发现，部分患者存在特定基因突变

迈向 MDS 及相关疾病的分子分类

髓系克隆的遗传图谱和克隆轨迹的揭示对 MDS 及相关疾病的诊断、分类、风险评估和治疗具有重大临床意义 [15]，[17]，[22]。高通量突变分析不仅证实了克隆性的存在与否，为疑似髓系恶性肿瘤的诊断提供了关键信息，驱动突变谱型也对分类起到了关键作用

结论

骨髓增生异常综合征（MDS）沿着由初始基因损伤驱动的生物学连续体演变，这一过程受到内源性（种系易感性、骨髓微环境）和外源性（环境和治疗相关因素）的影响。从克隆性造血到明显的 MDS，再到 AML，相关的体细胞突变通常以特定的、依赖于环境背景的方式发生。因此，MDS 中的反复出现的突变表现出共现和互斥的模式