生命伊始，一个受精卵如何从一团混沌的遗传物质，精确地发育出复杂而有序的个体？这一过程的起点，是储存在DNA中的遗传信息被“唤醒”并开始表达，这个关键事件被称为合子基因组激活（Zygotic Genome Activation， ZGA）。在ZGA发生的同时，细胞核内承载着DNA的染色体也经历着一场深刻的“空间重组”：原本松散的染色质纤维开始折叠，形成精密的立体结构，以确保正确的基因在正确的时间被打开或关闭。然而，染色体折叠这场宏大剧目的序章是如何上演的？最早出现的结构单元是什么？它们又是如何被调控并影响基因表达的？这些问题，长期以来是发育生物学与表观遗传学领域悬而未解的谜团。
为了回答这些问题，一项发表在《Nature Communications》上的研究，将目光投向了模式生物斑马鱼的早期胚胎。研究人员旨在探索在ZGA这一动态窗口期内，染色体三维构架的起始事件。他们的工作揭示了一种前所未见的染色体组织基本单元——“挤压喷泉（extrusion fountains）”，并阐明了其形成机制与功能意义，为我们理解发育程序的启动以及细胞分裂后遗传秩序的恢复提供了全新的视角。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：首先，他们利用斑马鱼胚胎进行了高分辨率的染色体构象捕获（Hi-C）分析，以绘制早期发育过程中全基因组范围内的染色质互作图谱。其次，他们结合了针对黏连蛋白（cohesin）和CTCF等关键结构蛋白的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），以定位这些因子在基因组上的分布动态。此外，研究还采用了 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，对调控ZGA的关键先导转录因子进行敲除，以验证其功能。最后，他们通过聚合物物理模拟（polymer simulations），从理论模型上探讨了喷泉结构形成的物理机制。值得注意的是，为了验证发现的普适性，研究还将分析扩展到了小鼠的胚胎干细胞和成纤维细胞。
研究结果部分，作者通过一系列实验逐步揭示了“挤压喷泉”的奥秘：
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早期发育中独特的染色体折叠单元：通过对斑马鱼胚胎进行Hi-C分析，研究人员发现，在ZGA发生的早期阶段，染色体上会出现一种独特的互作模式，他们将其命名为“挤压喷泉”。这种结构表现为从一点向两侧延伸的互作梯度，类似于一个喷泉的形态，与成熟细胞中常见的环（loop）或拓扑关联结构域（Topologically Associating Domain， TAD）边界结构明显不同。
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喷泉与增强子和黏连蛋白动力学的关联：进一步分析显示，这些喷泉结构并非随机分布，而是高度富集于活跃的增强子区域，尤其是那些被先导转录因子结合的、驱动ZGA的增强子。与此同时，黏连蛋白复合体——一种驱动染色质环状挤压（loop extrusion）的关键分子机器——在喷泉位点表现出独特的动力学：在喷泉形成初期，黏连蛋白在此处特异性累积；随着发育进行，这些黏连蛋白会逐渐从增强子处向两侧的CTCF结合位点（即成熟的TAD边界）重新分布。
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先导转录因子驱动喷泉形成：为建立因果关系，研究人员利用 CRISPR-Cas9 技术敲除了驱动ZGA的关键先导转录因子。结果表明，这些因子的缺失会导致其靶向增强子处的喷泉结构特异性消失，而其他部位的染色体构架相对完好。这直接证明了增强子的转录激活状态是喷泉形成的上游诱因，将基因调控与染色体折叠的起始紧密联系在了一起。
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喷泉形成的物理机制模型：基于聚合物模拟，研究人员提出，喷泉可能起源于“易化的黏连蛋白加载（facilitated cohesin loading）”。模型表明，喷泉的形成需要双侧但非同步的环状挤压过程。一种可能的机制是，加载在增强子处的黏连蛋白在挤压过程中遭遇障碍物（如紧密结合的转录复合体）或发生内部状态切换，导致挤压暂停或不对称，从而形成观测到的喷泉状互作模式。
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喷泉是一种跨物种的保守结构：为了探究这一发现的普适性，研究团队在小鼠的胚胎干细胞和成纤维细胞中进行了分析。他们同样在活跃的增强子处检测到了依赖于黏连蛋白的喷泉模式。更重要的是，在有丝分裂后的细胞中，随着黏连蛋白重新加载到染色质上，喷泉结构也再次出现。这表明，喷泉所代表的、始于增强子处黏连蛋白易化加载的染色体折叠起始机制，可能是在发育初期和每次细胞分裂后重建核内空间秩序的普遍策略。
综上所述，这项研究得出结论：“挤压喷泉”是染色体构架中一种由增强子特异性驱动的新型结构元件。它代表了发育过程中染色体折叠的起始事件，其核心机制在于活跃的增强子位点促进了黏连蛋白的加载与局部累积，启动了环状挤压过程，并最终导向更成熟、更稳定的TAD边界结构形成。这一发现将基因表达的调控中心（增强子）与染色体高级结构的建立直接挂钩，揭示了发育程序启动在三维空间层面的组织逻辑。在讨论中，作者强调了这一机制的重要意义：它不仅解释了ZGA期间染色体如何快速建立初始折叠秩序，也为理解细胞有丝分裂后基因表达模式与核内结构的协同重建提供了统一框架。观察在斑马鱼和小鼠等多个系统中的一致性，强力支持了“增强子处易化的黏连蛋白加载”是染色体折叠起始的一个广泛存在的核心现象，深化了我们对生命起始与细胞增殖过程中三维基因组动态演化的根本认知。
