在探索复杂疾病的治疗之道上，一个充满前景的思路是将已有的“老药”赋予新的使命，通过靶向疾病相关基因来实现药物重定位。这不仅能够加速新疗法的诞生，还能显著降低研发成本与风险。然而，这条路上的主要障碍之一，是我们手中缺乏足够可靠且“可成药”的候选靶点清单。传统的全基因组关联研究虽然成功地定位了成千上万个与疾病相关的基因座，但其基于单核苷酸多态性的分析，往往在解释生物学机制和直接指向可用药的基因方面力有不逮，统计效力也有限。更棘手的是，多数研究仅聚焦于单一血统群体，未能充分利用不同人群间共享的遗传信息，而各类功能基因组学数据也未能被有效整合到靶点发现流程中。
为了破解这些难题，一篇发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究带来了新的曙光。研究人员开发了一套名为GenT的基因层面测试框架及其多种扩展版本，专门利用来自不同群体的全基因组关联研究的汇总数据进行高效分析。通过这一利器，他们在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、重度抑郁症和精神分裂症中，分别发现了16、15、35和83个以往GWAS未能检测到的候选基因。特别值得一提的是，他们利用多血统基因检验工具MuGenT，在2型糖尿病中找到了28个新的关联基因。这仅仅是开始。为了给这些基因贴上更具说服力的“功能标签”，研究团队进一步整合了大脑组织的表达定量性状位点和蛋白定量性状位数据。这一举措使得43个与阿尔茨海默病相关的候选基因获得了xQTL证据的有力支持，大大增加了它们作为真实治疗靶点的可信度。
当然，计算预测的终点是实验验证。为了提供最直接的机制证据，研究人员将目光投向了一个名为NTRK1（神经营养因子受体酪氨酸激酶1）的候选基因。他们使用阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞分化的神经元进行实验，用NTRK1的特异性抑制剂GW441756进行处理。结果令人振奋：该药物能够显著降低神经元中tau蛋白的异常过度磷酸化水平，这其中就包括了阿尔茨海默病关键的生物标志物p-tau181和p-tau217。这一发现不仅为NTRK1作为阿尔茨海默病潜在治疗靶点提供了实验依据，也强有力地证明了整个GenT框架在发现具有生物学和临床意义的可成药基因方面的强大能力。
主要技术方法概览
该研究主要基于生物信息学分析与体外实验验证。核心方法是开发了GenT系列统计框架，利用多血统、多疾病的GWAS汇总数据（Genome-Wide Association Studies summary-level data）进行基因层面关联检验（gene-based association tests），并整合了大脑组织的表达定量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTL）和蛋白定量性状位点（protein QTL, pQTL）数据进行联合分析。实验验证部分使用了阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化的神经元模型，通过药物处理（NTRK1抑制剂GW441756）和蛋白质免疫印迹等技术，检测tau蛋白磷酸化水平的变化。
研究结果
基因层面关联检验发现新的疾病相关基因
通过应用GenT框架对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、重度抑郁症和精神分裂症的GWAS数据进行分析，研究成功识别出一系列传统SNP层面分析未能发现的候选基因。例如，在阿尔茨海默病中发现了16个新基因，在精神分裂症中发现了83个新基因。这证明了基因层面检验在提升统计效力、挖掘隐藏关联方面的优势。
多血统分析增强发现能力并鉴定2型糖尿病新基因
利用专门为多血统数据设计的MuGenT方法，研究团队分析了2型糖尿病的跨群体GWAS数据，鉴定出28个与疾病相关的候选基因。这一结果凸显了整合不同人群遗传数据对于提高基因发现率和确保发现结果普适性的重要性。
整合xQTL证据支持阿尔茨海默病候选基因的生物学相关性
为了评估候选基因的功能相关性，研究将脑组织eQTL和pQTL数据纳入分析。结果显示，有43个与阿尔茨海默病相关的GenT鉴定基因得到了至少一种xQTL证据的支持。这种功能基因组学的整合为候选基因参与疾病病理过程提供了额外的生物学合理性证据。
实验验证NTRK1作为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点
基于计算分析结果，研究者选择了候选基因NTRK1进行实验验证。使用阿尔茨海默病患者iPSC来源的神经元，他们发现NTRK1抑制剂GW441756的处理，能够显著降低tau蛋白的异常磷酸化水平，特别是p-tau181和p-tau217这两种与疾病密切相关的病理形式。这一发现为NTRK1在阿尔茨海默病tau病理中的作用提供了直接的机制性证据。
结论与讨论
本研究系统性地解决了当前复杂疾病靶点发现中的几个关键瓶颈。首先，GenT框架通过基因层面的分析，提升了对疾病遗传信号的检测能力，发现了大量传统方法遗漏的候选基因。其次，通过多血统整合分析（MuGenT），研究不仅增强了发现效力，还为在不同人群中寻找共通的治疗靶点提供了方法学支持。最后，也是最具转化意义的一步，是成功地将计算预测（整合xQTL）与实验验证（iPSC神经元模型）相结合，为从遗传关联到功能机制再到治疗干预的完整研究范式提供了典范。
该研究的结论强调了整合多维数据（多群体GWAS、组织特异性QTL）在提升可成药基因发现方面的巨大价值。实验部分对NTRK1抑制剂的验证，不仅为阿尔茨海默病的治疗提供了一个新的潜在靶点，也强有力地证明了通过该计算框架所发现基因的生物学和临床相关性。总体而言，这项工作为未来系统性地挖掘现有遗传和基因组数据、加速复杂疾病的药物重定位和靶点发现，奠定了一个强大且可扩展的方法学基础，并指出了明确的转化研究方向。
