脂质代谢决定了饮食对T细胞铁死亡（ferroptosis）和免疫功能的影响

铁死亡调控T细胞稳态及免疫反应的新机制：饮食效应通过PUFA/MUFA比值改变影响ACSL4介导的脂质合成，进而调控辅助T细胞功能及抗肿瘤免疫。

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种非凋亡性的程序性细胞死亡机制，对周围CD4⁺和CD8⁺ T细胞的稳态和功能具有关键调节作用^{1,2,3,4,5,6。我们发现，在小鼠中，T细胞对铁死亡的抵抗力在很大程度上取决于标准啮齿动物饮食的组成，而饮食对铁死亡的影响（称为DEFs）在调节T细胞稳态和免疫反应中起着至关重要的作用。DEFs与微生物群无关，是由饮食中多不饱和脂肪酸（PUFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）的变化所驱动的，这些变化会导致淋巴组织和T细胞中脂质种类的改变。同样，在多个健康人群中，人类T细胞的铁死亡抵抗力也与血浆脂质谱相关，表现为主要脂质类别中的PUFA/MUFA比率呈负相关。即使在没有必需的脂质过氧化物清除酶GPX4的情况下，DEFs也能维持T细胞的抵抗力，并广泛调节T细胞依赖的体液免疫和T细胞介导的抗肿瘤免疫，包括在嵌合抗原受体T细胞治疗中。从机制上看，ACSL4是一种优先合成含有PUFA的磷脂的酶7，它在T细胞中高度表达，并在DEF介导的滤泡辅助T细胞（T_FH）的生成和功能调节中起核心作用。我们的研究结果揭示了脂质代谢在免疫过程中驱动DEFs的生理意义，并提出了通过调控脂质代谢来增强疫苗效力和T细胞介导的免疫疗法的策略。}