近年来，抗癌治疗领域取得了长足进步，人类表皮生长因子受体2(HER2)已成为多种癌症的关键治疗靶点。针对HER2的抗体药物偶联物(ADC)将抗体的精准靶向性与高效细胞毒性药物结合，展现出巨大潜力，以Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 为代表的药物已获批用于多种HER2相关癌症。然而，现有疗法仍面临挑战。一方面，严重的副作用，特别是可能危及生命的药物相关性间质性肺病(ILD)，限制了部分患者的使用。另一方面，在现有多种治疗失败、已“无药可用”的晚期实体瘤患者中，如何获得更持久的疗效，仍是未满足的临床需求。此外，将HER2靶向治疗从乳腺癌扩展至更多类型的实体瘤，也是当前探索的重要方向。为了应对这些挑战，研究人员开发了一种名为SHR-A1811 (Trastuzumab Rezetecan) 的新型HER2靶向ADC，其结构同样由靶向HER2的抗体Trastuzumab、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(SHR169265)组成，但通过优化设计，以期在保持高效杀伤力的同时，带来更好的安全性。为了验证其潜力，研究团队在全球范围内开展了一项关键性临床试验，并将最终成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊。
本研究采用了临床研究中的标准方法。这是一项全球、多中心、首次人体的I期临床试验(HORIZON-X, NCT04446260)，由三部分构成：剂量递增、药代动力学扩展和适应证扩展。研究在全球38家医院进行，入组了年龄≥18岁、对标准疗法耐药或不耐受的不可切除、晚期或转移性HER2表达或突变实体瘤患者。药物SHR-A1811通过静脉注射给药，每三周一次，剂量范围从1.0 mg/kg至8.0 mg/kg。研究的主要终点是剂量限制性毒性(DLT)、安全性和推荐的II期剂量(RP2D)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、药代动力学(PK)和免疫原性。疗效评估基于实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，由研究者进行。不良事件(AE)根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版进行分级。研究遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践(GCP)规范，所有患者均签署了知情同意书。
患者
从2020年9月7日至2024年6月4日，共有396名符合条件的患者入组本研究，中位年龄55岁。患者先前接受过大量治疗，其中HER2阳性乳腺癌患者中位治疗线数为4线。在2025年3月12日数据截止时，HER2阳性乳腺癌患者的中位随访时间为17.1个月。该分析在先前报告307名患者的基础上，新增了89名患者，使总分析人群达到396人，覆盖了包括乳腺癌、胆道癌、尿路上皮癌、妇科癌症、结直肠癌、胃癌等多种肿瘤类型。
安全性
最终分析显示，SHR-A1811的安全性特征与先前报告一致，未出现新的安全信号。在396名患者中，任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)发生率为98.7%，最常见的为中性粒细胞计数下降(77.8%)、贫血(73.7%)和白细胞计数下降(68.9%)。3级或以上TRAE发生率为65.9%。间质性肺病(ILD)的发生率为2.5%，其中大部分(7/10)为1-2级低级别事件。因治疗相关不良事件导致治疗终止的患者比例为8.6%。
疗效
SHR-A1811在所有患者中显示出持久的抗肿瘤活性。中位无进展生存期(PFS)在总人群中为11.1个月，在不同瘤种中差异显著：HER2阳性乳腺癌患者中位PFS达到25.0个月 (95% CI 17.2–33.6)，HER2低表达乳腺癌患者为11.0个月 (95% CI 8.2–13.8)，在非乳腺癌肿瘤中范围为3.5至17.2个月。缓解同样持久，总人群的中位缓解持续时间(DoR)为16.2个月，在HER2阳性乳腺癌患者中高达25.1个月。客观缓解率(ORR)方面，总人群为58.6%，其中HER2阳性乳腺癌患者的ORR达到78.7%，HER2低表达乳腺癌患者为61.8%。即使在HER2超低表达或阴性(IHC 0)的乳腺癌亚组中，SHR-A1811也显示出59.3%的ORR和9.8个月的中位PFS，提示其“旁观者效应”可能对传统HER2低表达标准以下的肿瘤也有效。
讨论
本研究首次报告了SHR-A1811在大量经治的晚期实体瘤患者中的最终长期随访数据。讨论部分重点强调了几个关键结论。首先，SHR-A1811展现了卓越且可管理的安全性 。其不良事件谱与已获批的HER2-ADC相似，以血液学毒性为主，但ILD发生率(2.5%)显著低于已报道的T-DXd数据(9.6%-26.4%)，研究者认为这得益于其适中的药物抗体比(DAR=6)以及对有效载荷的结构修饰，增强了血浆稳定性，减少了系统暴露和脱靶毒性。其次，SHR-A1811疗效显著且持久 。即使在经过多线治疗的患者中，其在HER2阳性乳腺癌中取得的PFS和ORR数据与T-DXd历史数据相比具有竞争力，在HER2低表达乳腺癌中也显示出生存获益。更重要的是，其疗效信号在包括胆道癌、尿路上皮癌在内的多种非乳腺癌实体瘤中均得到验证，这标志着HER2靶向治疗“异病同治”时代的进一步扩展。最后，本研究揭示了SHR-A1811在传统HER2定义边界之外的潜力 。在HER2表达水平极低甚至检测不到(IHC 0)的肿瘤中观察到的疗效，可能源于其有效载荷强大的膜通透性和“旁观者效应”，这为重新定义可能从HER2靶向ADC中获益的患者群体提供了新思路。当然，研究也存在局限性，如其单臂设计、瘤种异质性以及HER2表达与疗效的相关性分析仍属探索性质。目前，多项针对SHR-A1811的II/III期临床试验正在进行中，以进一步确认其在早期和晚期癌症治疗中的地位。
综上所述，这项HORIZON-X试验的最终分析证实，新型抗体药物偶联物SHR-A1811在大量经治的HER2表达或突变晚期实体瘤患者中，具有强大、持久的抗肿瘤活性和良好的安全性特征，尤其是在降低关键风险ILD方面显示出潜在优势。它不仅为HER2阳性乳腺癌患者提供了一个高效的新选择，其疗效在HER2低表达乳腺癌及多种非乳腺癌实体瘤中的验证，更极大地拓宽了HER2靶向治疗的疆界。这项研究为SHR-A1811成为下一代重要的泛瘤种HER2靶向治疗药物奠定了坚实的基石，有望为更多面临治疗困境的晚期癌症患者带来新的希望。
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