摘要A005：中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和胶质母细胞瘤（GBM）中的差异性免疫抑制揭示了影响中枢神经系统治疗反应的免疫检查点依赖性 免费

PCNSL与GBM的免疫抑制微环境存在显著差异，单细胞测序分析显示PCNSL富含参与侵袭的TAM亚型及表达MMP基因的微胶质细胞，其免疫检查点依赖性更突出，同时血脑屏障破坏特征为免疫治疗提供新靶点。

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摘要

原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（PCNSL）是一种高度侵袭性的B细胞恶性肿瘤，治疗选择有限，生存率较低。与胶质母细胞瘤（GBM）不同，约30%的PCNSL患者对免疫检查点抑制剂敏感；然而，这种差异的生物学机制尚不清楚。此外，PCNSL的相对遗传同质性表明肿瘤-免疫相互作用是疾病行为的关键驱动因素。我们假设研究PCNSL中的免疫调节机制可以为中枢神经系统内的免疫调控提供依据，并指导潜在的治疗策略。为了验证这一点，我们比较了PCNSL和GBM，以确定脑肿瘤微环境（TME）中的共同和疾病特异性的免疫抑制机制。利用我们自己的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（包含25个PCNSL肿瘤样本，这是迄今为止最大的PCNSL scRNA-seq数据集，约90,000个细胞），以及110个公开可用的GBM肿瘤样本，我们分析了细胞类型组成、免疫检查点表达和配体-受体相互作用，以确定与治疗反应相关的免疫调节网络。这两种肿瘤都表现出强烈的免疫抑制性TME特征，成分分析揭示了不同的潜在通路。尽管约90%的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚型在两种肿瘤中都存在，但GBM中血液来源的TAM浸润显著更多，而PCNSL中则以边界相关的TAM为主。PCNSL还特有一种富含细胞外基质重塑和侵袭相关基因（MMP2、MMP9、MMP14）的小胶质细胞亚群，这与PCNSL的多灶性、全脑疾病特征一致。T细胞分析进一步证实了不同的免疫抑制机制：GBM的免疫抑制主要由非耗竭型CD8⁺ T细胞减少驱动，而PCNSL则几乎缺乏自然杀伤细胞，并且耗竭型CD4⁺ T细胞数量增加。此外，相互作用分析显示GBM以肿瘤-肿瘤相互作用为主，而PCNSL则以TAM-TAM/T细胞相互作用为主。PCNSL还表现出更高的免疫检查点激活程度，尽管在两种疾病中半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-9都是主要的配体。值得注意的是，PD-1–PD-L1/PD-L2相互作用以及支持肿瘤B细胞存活的BAFF和APRIL信号通路仅存在于PCNSL中。这两种疾病还都表现出血脑屏障破坏的特征，这一发现可能解释了它们对免疫治疗的临床反应。总之，这些数据表明TAM在PCNSL中是免疫抑制的主要调控者，它们同时促进B细胞存活、抑制T细胞反应，并促进肿瘤在脑内的扩散。值得注意的是，这两种疾病都表现出半乳糖凝集素介导的免疫逃逸，这表明该通路是一个潜在的靶点。总体而言，这项工作为中枢神经系统免疫治疗提供了新的见解，因为PCNSL具有高度免疫活性的TME，可作为理解中枢神经系统免疫反应的典范，特别是在CAR-T和双特异性抗体治疗的背景下。