摘要A012：IDO1 PROTAC可提高人类胶质母细胞瘤患者的生存率 免费

胶质母细胞瘤（GBM）治疗中，IDO1 PROTAC通过降解IDO1蛋白抑制肿瘤免疫抑制微环境，在体内外实验中显示安全性和有效性，MTD为10 mg/kg，可显著提高小鼠生存率并促进体重恢复。

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摘要

目的：

本研究旨在中和胶质母细胞瘤（GBM）中不适应性的IDO1效应。我们评估了一种新型的、最近获得专利的IDO1蛋白降解剂（IDO1 PROTAC），其在体外实验和小鼠模型中的半数有效浓度（DC50）为4.7 nM。

方法：

为了确定IDO1 PROTAC的最大耐受剂量（MTD），C57BL/6小鼠首先接受假性颅内注射，随后每周5天、共4周接受10 mg/kg、25 mg/kg或50 mg/kg的IDO1 PROTAC治疗，同时纵向测量体重和总体生存期。为了确定IDO1 PROTAC是否能在体内降低IDO1的水平，由于免疫缺陷小鼠缺乏人类T细胞，因此将U87细胞经过基因工程改造以在多西环素处理后表达IDO1（得到“U87 sgIDO1”细胞）。将U87 sgIDO1细胞颅内注射到NSG小鼠体内后，在GBM引起的体重下降达到10%时给予第一剂IDO1 PROTAC，24小时后给予第二剂。在第二剂给药后的4小时、24小时和48小时分别切除肿瘤，并分析肿瘤内IDO1蛋白水平、人类GBM组织中的IDO1 PROTAC化合物浓度以及无GBM的对照脑组织中的IDO1 PROTAC浓度和血浆中的IDO1 PROTAC浓度。为了研究IDO1 PROTAC对生存期的影响，将接受多西环素处理的U87 sgIDO1小鼠每周两次接受IDO1 PROTAC治疗，并与安慰剂对照组和对照组进行比较。

结果：

当IDO1 PROTAC以每周5天、共4周的剂量给药时，其MTD为10 mg/kg，且未出现毒性迹象，对生存期也没有负面影响（每组4只小鼠；p>0.99）。IDO1 PROTAC治疗显著降低了GBM组织内的IDO1蛋白表达（每组4只小鼠；p<0.05）。在最后一次给药后4小时，IDO1 PROTAC在人类GBM组织中的浓度为130 ng/g，且高于血浆中的浓度（每组4-5只小鼠；p<0.05）。在任何时间点，无GBM的脑组织中均未检测到IDO1 PROTAC。与安慰剂组和对照组相比，IDO1 PROTAC治疗显著提高了患有GBM的小鼠的生存期（每组11-14只小鼠；p<0.01）。与接受安慰剂和对照组治疗的人类化小鼠相比，接受IDO1 PROTAC治疗的小鼠体重有所增加（每组6只小鼠；p<0.05）。

结论：

IDO1 PROTAC作为一种新的治疗手段显示出潜力，其效果优于IDO1酶抑制剂。IDO1 PROTAC安全、耐受性良好，并能在全身给药后在人类GBM组织内有效降解IDO1蛋白。IDO1 PROTAC治疗提高了患有GBM的小鼠的生存期。正在进行的研究正在探讨IDO1 PROTAC对人类GBM浸润免疫细胞的影响，并试图更好地理解IDO1 PROTAC改善GBM相关结果的机制。

引用格式：

Taylor Koch, Prashant V. Bommi, Sonam V. Jha, Manon Penco-Campillo, Kellen King, Kristen L. Lauing, Oluwatomilayo Odum, Lijie Zhai, William Small Jr., Edward M. Campbell, Prabhodh S. Abbineni, Steven Kregel, Sean W. Fanning, Douglas Anderson, Anand A. Germanwala, Vikram Prabhu, Jigisha Thakkar, Gary E. Schiltz, Derek A. Wainwright. IDO1 PROTAC改善人类胶质母细胞瘤的生存期 [摘要]。载于：美国癌症研究协会（AACR）癌症研究专题会议论文集：脑癌；2026年3月23-25日；费城，宾夕法尼亚州。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Cancer Res 2026;86(6_Suppl):Abstract nr A012。