摘要A018：西他列汀通过靶向EGFRvIII的CAR T细胞增强对胶质母细胞瘤肿瘤细胞的杀伤作用 免费

CAR-T细胞疗法联合西格列汀增强胶质瘤细胞清除率。研究显示，靶向EGFRvIII的CAR-T细胞与200μM西格列汀协同作用时，对U87vIII胶质瘤细胞的细胞毒性达92%（p=0.0010）。西格列汀通过抑制DPP4降解免疫信号分子，增强树突状细胞活性和T细胞激活，改善传统CAR-T疗法在异质性胶质瘤中的疗效。

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摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是一种IV级胶质瘤，发病率高，生存率低。历史上，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明对血液系统恶性肿瘤有效。然而，在胶质母细胞瘤等实体瘤中，由于GBM的异质性以及肿瘤微环境的免疫抑制作用，CAR T细胞疗法的效果较差。为了解决T细胞耗竭和持久性不足的问题，可以使用辅助增强剂来提高CAR T细胞的效率。西格列汀（Sitagliptin）主要用作II型糖尿病的治疗药物；然而，它也可能通过抑制二肽基肽酶4（DPP4）来增强T细胞活性，从而对胶质母细胞瘤细胞产生作用。DPP4会分解趋化因子和细胞因子，从而限制树突状细胞（DC）的活性，而西格列汀则可以防止这些分子被降解，从而增加DC的活性并促进T细胞的激活。由于联合疗法已被证明能有效应对GBM的异质性，本研究采用了添加西格列汀的CAR T细胞疗法。U87MG细胞被改造为表达EGFR III变异蛋白（EGFRvIII）、绿色荧光蛋白和萤火虫绿色荧光蛋白。一种针对EGFRvIII的CAR（2173 41BBz CAR）通过慢病毒转导到来自健康供体的T细胞中。在Axion Biosystems ZHT分析仪上进行了阻抗细胞毒性实验，使用了U87vIII靶细胞、2173 41BBz CAR T细胞以及三种不同剂量的西格列汀（50uM、100uM和200uM）。所有剂量组合治疗均表现出对U87vIII肿瘤细胞的协同杀伤效果，其中200uM剂量的西格列汀具有最高的细胞毒性。在添加CAR T细胞24小时后，用200uM剂量西格列汀处理的靶细胞表现出约92%的细胞裂解率，p值为0.0010。未来的研究将重点关注西格列汀的作用机制，首先通过评估细胞因子水平来指示T细胞活性的增强情况。总体而言，这些发现表明西格列汀可能通过增强T细胞的活性来提高对异质性胶质母细胞瘤的杀伤效果。