儿童时期的热性惊厥(FS)是儿科常见的惊厥发作类型，看似短暂的症状背后却可能埋下癫痫发生的隐患。更令人担忧的是，目前临床常用的抗癫痫药物大多只能控制发作症状，却难以阻断癫痫发生的病理进程，部分药物甚至可能加重这一过程。在大脑的免疫防线中，小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，其表面的髓系细胞触发受体2(TREM2)被认为可能通过介导对抑制性突触的异常吞噬参与癫痫发生，但这一机制在长时间热性惊厥诱导的癫痫发生中究竟扮演何种角色，仍是未解之谜。正是为了破解这一难题，一项发表在《Cell Death Discovery》的研究深入探索了TREM2在其中的作用机制，为癫痫发生的干预提供了新的视角。
为回答上述问题，研究人员构建了幼年期Sprague-Dawley大鼠长时间热性惊厥模型，通过分析分子变化、癫痫易感性及发作情况，结合干预实验验证了TREM2的作用。研究发现，长时间热性惊厥会导致TREM2水平升高，激活的小胶质细胞过度吞噬抑制性突触，进而增加癫痫易感性和发作风险；而降低TREM2水平则可减轻这一过程，但阻断TREM2识别磷脂酰丝氨酸(PtdSer)则会产生相反效果。
研究采用了多种关键技术方法：构建幼年期Sprague-Dawley大鼠长时间热性惊厥模型；使用CD33激动剂单唾液酸神经节苷脂1(GM1)干预以降低TREM2水平；通过TREM2敲低技术验证其功能；采用磷脂酰丝氨酸(PtdSer)外翻区域阻断策略；利用膜联蛋白V(annexin V)处理以阻断TREM2对PtdSer的识别；检测微胶质细胞活化状态、抑制性突触吞噬情况及癫痫易感性与发作指标。
Abstract
研究首先证实了长时间热性惊厥会导致TREM2水平升高，激活的小胶质细胞过度吞噬抑制性突触，同时伴随癫痫易感性和发作的增加。这一结果为后续机制研究奠定了基础，明确了长时间热性惊厥与TREM2上调、突触吞噬及癫痫发生的关联。
干预实验结果
给予CD33激动剂GM1（TREM2的负调节因子，可降低其水平）后，小胶质细胞对抑制性突触的吞噬作用减弱，癫痫易感性和发作均得到缓解。TREM2敲低的抑制效果与CD33激活相似，进一步验证了TREM2在该过程中的关键作用。
阻断PtdSer识别的结果
阻断磷脂酰丝氨酸(PtdSer)的外翻区域以防止TREM2识别后，TREM2水平反而升高，小胶质细胞活化加剧。尽管经膜联蛋白V处理的长时间热性惊厥大鼠中囊泡GABA转运体(VGAT)水平较高，但其癫痫易感性和发作却进一步恶化，提示阻断TREM2识别PtdSer会加重病情。
研究结论表明，降低TREM2水平可通过减轻激活的小胶质细胞对抑制性突触的吞噬功能，抑制长时间热性惊厥诱导的癫痫发生；而阻止TREM2识别磷脂酰丝氨酸(PtdSer)则会产生相反效果。这一发现揭示了TREM2介导的小胶质细胞吞噬抑制性突触在癫痫发生中的重要作用，为理解癫痫发生的免疫机制提供了新证据。同时，研究提示靶向TREM2或其调控通路可能是预防长时间热性惊厥后癫痫发生的潜在策略，具有重要的临床转化意义，为开发新型抗癫痫发生药物提供了新的靶点方向。
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