多模式测序揭示了驱动肝细胞癌对新辅助尼伏鲁单抗治疗产生耐药性的协同机制

摘要

肿瘤免疫微环境（TIME）对肝细胞癌（HCC）中免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应具有关键调节作用。与其他实体瘤相比，HCC的肿瘤内异质性更为明显，且对ICI阻断治疗的反应较差。重要的是，TIME的潜在机制与HCC免疫治疗抵抗的分子基础之间的关联仍不清楚。通过采用综合多组学方法，包括空间分辨的转录组学、单细胞和批量RNA测序以及脂质组学，我们阐明了HCC中对PD-1疗法抵抗的时空动态和机制基础。分析显示，在无反应患者中，TIME具有强烈的免疫抑制作用，其特征是肿瘤微环境中的免疫细胞浸润较少；而在有反应的患者中则观察到免疫炎症性的TIME。多维分析进一步揭示了无反应患者肿瘤细胞中脂质生成的紊乱和异常脂质积累。值得注意的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、耗竭的CD8 T细胞以及富含脂质的肿瘤细胞在肿瘤-免疫界面共定位，形成了物理和功能上的屏障，阻碍了免疫细胞有效渗透到肿瘤微环境中。我们还确定了TAM与肿瘤细胞之间通过ADM-RAMP1-EBP信号轴的关键相互作用，该相互作用调控了脂质代谢的重编程，从而导致PD-1治疗疗效减弱。总体而言，这些发现为PD-1抵抗提供了全面的机制框架，揭示了可操作的生物标志物，并指出了提高HCC精准治疗的转化科学依据。