Nature意想不到的新发现：科学家发现神经元必须破坏它们的DNA来构建大脑

当新生神经元穿过发育中的大脑时，它们必须挤过非常狭窄的空间才能到达最终目的地。研究人员发现，这种身体上的旅行通常会导致一些最严重的DNA损伤——双链断裂——然而，年轻的大脑已经进化出了一种令人印象深刻的能力，几乎可以立即修复损伤。

随着大脑的发育，新形成的神经元必须穿过紧密堆积的组织到达大脑皮层的最终目的地，在那里它们成为大脑通信网络的一部分。这一过程迫使细胞通过纤维和邻近细胞之间的狭窄间隙。

发表在《自然》杂志上的一项新研究揭示了这一过程的一个意想不到的结果。来自京都大学综合细胞材料科学研究所（WPI-iCeMS）和合作机构的研究人员发现，迁移的神经元通常会经历严重的DNA损伤。具体来说，细胞会出现双链断裂，这是一种严重的DNA损伤形式，DNA双螺旋的两条链都被切断。

虽然双链断裂通常与突变、细胞功能障碍甚至细胞死亡有关，但研究人员发现它们是大脑皮层发育的正常部分。在健康的大脑中，损伤会在引起持久问题之前迅速修复。

领导这项研究的WPI-iCeMS的kenaku教授说：“发育中的大脑似乎已经进化到能够有效地容忍和修复神经元损伤。但了解这种耐受性的极限——以及当修复不完全时会发生什么——使我们更接近于理解一系列神经系统疾病。”

神经元迁移过程中的DNA损伤

为了研究这种损伤是如何发生的，研究人员重现了神经元发育所面临的生理挑战。他们引导神经元通过微小的微通道，这些微通道被设计成模仿生长中的脑组织中的密闭空间。

利用荧光标记，研究小组观察到，当神经元在通道中移动时，双链DNA出现断裂。一旦细胞从另一侧出现，损伤就会逐渐消失。大多数断裂在24小时内修复，神经元继续正常运作。

研究人员确定损伤的来源是拓扑异构酶ii，一种通常帮助细胞管理DNA内压力的酶。在正常情况下，这种酶在重新连接DNA链之前，会暂时切断DNA链，以减轻常规细胞活动产生的扭曲和张力。

这个过程可以与切断缠绕的电缆来去除扭曲，然后重新连接相比较。然而，当神经元在挤压狭小空间时受到机械压力时，这种酶会在挤压过程中被困住，导致部分DNA断裂。然后，细胞依靠一种称为非同源末端连接的修复机制来重新连接受损的DNA末端。

为什么神经元能恢复而其他细胞不能

研究小组发现，神经元DNA损伤不同于某些癌细胞在相同微通道中移动时所看到的损伤。在癌细胞中，DNA损伤往往更随机地发生，并可能破坏正常的细胞活动或引发细胞死亡。

相反，神经元中的DNA断裂主要集中在基因组中不积极参与关键基因功能的区域。由于基本基因在很大程度上被保留了下来，细胞能够在暂时受损的情况下维持正常功能。

当DNA修复不足时

为了探索修复失败的后果，研究人员对新形成的小脑神经元缺乏连接酶4（一种修复DNA断裂所需的酶）的小鼠进行了改造。

小鼠发育正常，早期无明显异常。然而，当他们成年后，他们开始经历轻微但逐渐恶化的平衡问题。这些症状类似于某些与影响小脑的基因组不稳定有关的人类疾病。

大脑多样性和疾病的线索

这一发现表明，DNA断裂和修复可能在大脑生物学中扮演着比之前认识到的更重要的角色。研究人员现在想了解这些早期的DNA变化是否会导致单个神经元之间的差异，以及它们是否会影响生命后期的神经发育或神经退行性疾病。

“它改变了我们对神经元基因组的看法，”Kengaku教授说。所有的神经元都来自相同的DNA，但DNA的损伤和修复可以通过一个小的机械过程在单个神经元之间引入微小的遗传差异。其中一些历史可能会写入基因组本身。