Plin5：2 型糖尿病（T2DM）潜在治疗靶点的深度探索与突破

时间：2025年4月3日

来源：Diabetology & Metabolic Syndrome

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为解决 2 型糖尿病（T2DM）治疗难题，研究人员开展了以 Plin5 为关键靶点的研究。结果发现 Plin5 在调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗等方面作用关键，可作为 T2DM 潜在治疗靶点，为该病治疗提供新思路。

在健康与疾病的交织领域，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）如同一块难以攻克的顽石，严重威胁着人们的健康。T2DM 是一种复杂的代谢性疾病，主要特征为胰岛素分泌异常，这源于胰岛 β 细胞的受损或功能丧失，同时外周组织对胰岛素的敏感性降低，最终导致胰岛素抵抗，引发葡萄糖和脂质代谢紊乱。在这个过程中，脂质代谢异常犹如一颗 “定时炸弹”，它通过氧化应激和炎症反应引发脂毒性，不断侵蚀组织和细胞的结构与功能，还能干扰胰岛素信号通路，进一步破坏葡萄糖代谢。目前，针对 T2DM 的治疗面临诸多挑战，现有药物虽能在一定程度上控制血糖，但无法从根本上解决代谢紊乱问题，且存在各种副作用。因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

山东大学齐鲁医院等研究机构的研究人员聚焦于 Plin5（Periilipin - 5）这一脂质滴表面蛋白，开展了一系列深入研究。他们发现，Plin5 在 T2DM 的发生发展过程中扮演着至关重要的角色，有望成为 T2DM 治疗的新突破口。相关研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》杂志上。

研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。他们通过细胞实验，对不同细胞系进行处理，观察 Plin5 在细胞内的表达变化以及对脂质代谢相关指标的影响；利用动物实验，构建 T2DM 动物模型，研究 Plin5 基因敲除或过表达对疾病进程的作用；还运用分子生物学技术，如检测基因表达水平、分析信号通路活性等，深入探究 Plin5 的分子机制。

研究结果具体如下：

Plin5 的分子机制：
- 转录调控：Plin5 属于 PAT 家族，其转录受过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等多种因素调控。PPARs 通过与视黄酸 X 受体异源二聚化，结合到 Plin5 基因的过氧化物酶体增殖反应元件上，控制其转录。此外，瘦素、lipin - 2 等也参与 Plin5 表达的调控，且 Plin5 的甲基化状态与癌症发生相关。
- 与脂解的关系：在禁食状态下，Plin5 表达增加，它可通过与 ATGL、ABHD5 等相互作用，双向调节脂解过程。Plin5 能促进脂肪酸氧化，维持线粒体功能，其缺失会导致线粒体功能受损。
- 相关伴侣蛋白：ATGL 和 ABHD5 是 Plin5 的主要伴侣蛋白，它们协同调节脂质滴的分解和合成。ATGL 在脂质代谢中起关键作用，ABHD5 可增强 ATGL 活性，Plin5 与它们的相互作用对维持脂质代谢平衡至关重要。
Plin5 在 T2DM 中的作用：
- 脂肪组织：寒冷刺激可使 Plin5 磷酸化，促进白色脂肪细胞棕色化，增强脂肪组织的能量消耗。
- 骨骼肌：Plin5 对维持骨骼肌正常底物代谢和胰岛素敏感性至关重要。它可调节脂质氧化，抑制神经酰胺形成，减少骨骼肌脂解。但在 T2DM 患者中，II 型纤维内未被 Plin5 包裹的脂质滴增大，与胰岛素抵抗相关。
- 肝脏：Plin5 参与肝脏脂质代谢和胰岛素信号转导。Plin5 基因敲除会导致肝脏胰岛素抵抗，而重新表达则可逆转这一现象。但也有研究表明，阻断 Plin5 可能改善肝脏葡萄糖代谢，这提示 Plin5 在肝脏中的作用较为复杂。
- 胰腺 β 细胞：在脂毒性环境下，Plin5 表达上调，可减少 β 细胞的脂毒性，提高细胞活力和功能。它通过激活 PI3K/Akt 和 ERK 信号通路，增强抗氧化防御能力，还可能与 GPR40 信号通路相互作用，调节胰岛素分泌。
- 心脏：Plin5 在心脏中的表达异常会影响心脏功能。过度表达或缺失 Plin5 都会导致心脏损伤，它可能通过调节脂肪酸代谢和氧化应激，参与糖尿病心肌病的发生发展，但在急性冠状动脉综合征和心肌肥大中具有一定的保护作用。
- 其他细胞：Plin5 在血管平滑肌细胞、内皮细胞和足细胞等中也发挥重要作用。它可抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，维持血管内皮细胞功能，减少糖尿病足细胞损伤。
临床干预：研究人员探索了多种针对 Plin5 的临床干预方法。一些中药单体，如萝卜硫素、白藜芦醇、甘草香豆素和姜黄素，可通过调节 Plin5 表达或相关信号通路，改善脂质代谢。部分抗糖尿病药物，如达格列净、卡格列净和罗格列酮，能通过作用于 Plin5 相关信号轴，发挥治疗作用。他汀类药物可降低肝脏 Plin5 表达，调节肝脏脂肪代谢。甲钴胺等神经调节剂可增加神经干细胞来源的 Plin5 表达，改善脂质代谢。人工脂质滴作为新型材料，也展现出保护细胞免受氧化应激和脂毒性的潜力。

研究结论表明，Plin5 在 T2DM 的发生发展过程中起着多方面的调节作用，对改善胰岛素抵抗、保护受损靶器官具有重要意义。尽管 Plin5 在促进心肌细胞代偿性肥大中的保护作用存在争议，在 “运动员悖论” 中的调节机制也有待进一步研究，但不可否认的是，Plin5 过表达在增强脂质和葡萄糖代谢方面具有关键作用。此外，Plin5 作为连接 T2DM 与癌症的桥梁，为探索这两种疾病之间的关系提供了新视角。目前，针对 Plin5 的干预措施涵盖了中药单体、西药、神经调节剂和新型材料等多个领域，为 T2DM 的治疗提供了丰富的选择和新的方向。未来，深入研究 Plin5 的作用机制，开发更精准有效的靶向治疗策略，将为 T2DM 患者带来更多的希望，有望在攻克 T2DM 这一全球性健康难题上取得重大突破。