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来自上海交通大学医学院免疫学研究所，中科院上海生科院健康科学研究所，瑞金医院内分泌研究所的研究人员发现了一种自身免疫性疾病的重要调控机制，不仅揭示了这种疾病免疫失衡机制和关键调控靶点，也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这一研究成果公布在《The Journal of Immunology》杂志上。
生物通报道：来自上海交通大学医学院免疫学研究所，中科院上海生科院健康科学研究所，瑞金医院内分泌研究所的研究人员发现了一种自身免疫性疾病的重要调控机制，不仅揭示了这种疾病免疫失衡机制和关键调控靶点，也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这一研究成果公布在《The Journal of Immunology》杂志上。
领导这一研究的是张雁云教授，其早年毕业于苏州医学院，曾在日本东京大学医学部进修学习，这项研究由张雁云研究员课题组，博士研究生毛朝明，与上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌研究所王曙、宁光教授等共同合作。
Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿，GD)是一种自身免疫性疾病。1835年，Graves首次报告了该病。GD临床主要表现为：弥漫性甲状腺肿伴甲亢症状、浸润性突眼、胫前粘液性水肿。研究发现GD的发病原因主要是在多基因遗传基础上，未确定的外因(如精神刺激)等应激因素而诱发自体免疫反应所致。目前认为GD是由于甲状腺细胞表面受体作为抗原，所产生的抗体与TSH受体结合，使甲状腺细胞持续激发，产生高水平的甲状腺素所致。但是Graves病导致人体免疫失衡的分子机制尚不清楚，临床治疗缺少有效的免疫干预手段。
在这篇文章中，研究人员发现Graves病患者体内重要免疫调节细胞(Treg细胞)数量明显下降，而其树突状细胞(DC)发生极化偏移，DC亚型浆细胞样DC(pDC)比例明显升高。更重要的是，研究发现这种pDC极化偏移引起分泌IFN-alpha增加，导致Treg细胞发生凋亡，提示pDC诱导的Treg细胞凋亡是导致Graves病免疫失衡的重要机制之一。进一步的研究发现，寡核苷酸UDP通过P2Y6受体途径能够抑制pDC的功能，可恢复Treg细胞的免疫抑制活性(图解2)。
此项研究不仅揭示了Graves病免疫失衡机制和关键调控靶点，也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这项研究得到了国家重点基础研究发展规划项目973重大科学计划、中科院知识创新工程重大项目、重大新药创制专项、国家自然科学基金、上海市科委重点项目和上海市教委重点学科基金等的支持。
原文摘要：
Impairment of Regulatory Capacity of CD4+CD25+ Regulatory T Cells Mediated by Dendritic Cell Polarization and Hyperthyroidism in Patients with Graves’Disease
Graves’ disease (GD) is one of the most common autoimmune diseases. The immune dysfunction in GD involves the generation of thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR) autoantibodies that presumably arise consequent to interactions among dendritic cells (DCs), T cells, and regulatory T (Treg) cells. However, the immunological mechanisms of interactions between them that lead to the induction and regulation of this autoimmune disease are poorly defined. In this study, we investigated whether DCs are the main cause of the defective activity of Treg cells in GD patients. We found a significant decrease in the percentage of circulating CD4+CD25+FOXP3+ Treg cells in untreated GD patients (uGD), which was negatively correlated with the concentration of TSHR autoantibodies. uGD-derived DCs were polarized to increase the number of plasmacytoid DCs (pDCs) and conferred the ability to abrogate the suppressive function of Treg cells through inducing apoptosis of CD4+CD25+ Treg cells in an IFN-α–dependent manner, and elevated thyroid hormones further exacerbated the effect. The nucleotide UDP, which inhibits IFN-α secretion of pDCs through P2Y6 receptor signaling, restored the suppressive function of CD4+CD25+ Treg cells. Collectively, uGD-derived DCs through pDC polarization and elevated thyroid hormones act in concert to impair the regulatory capacity of Treg cells, facilitating the production of TSHR autoantibodies in the pathogenesis of GD.
作者简介：
张雁云
博士，研究员，博士生导师，教授
中科院上海生命科学研究院健康科学研究所肿瘤与血液免疫学研究组组长
Tel & Fax: 021-63852705
Email: yyzhang@sibs.ac.cn
学习经历
1978-1983 苏州医学院医学系临床医学专业医学学士
1990-1993 苏州医学院生物技术研究所免疫学硕士
1997-2000 日本东京大学医学部医学博士, Ph. D.
2000-2001 日本东京大学医学部博士后
工作简历
1983-1996 苏州医学院组织学胚胎学教研室、免疫学教研室助教、讲师
1990-1996 苏州医学院组织学胚胎学实验室主任
1996-1998 日本东京大学医学部分子医学研究室客座研究员
2001-2003 日本东京大学医学部研究员
2002-至今 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所教授
2002-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员，研究组长
荣誊(证书,称号,会员)
1998-2000 日本文部省优秀奖学金
2000 日本东京大学杰出研究成果奖
2000 江苏省科技进步奖二等奖
2003 上海市教育系统优秀共产党员
主要成果
张雁云研究员从事医学、生物学研究工作20多年。擅长免疫学、组织学与胚胎学、干细胞和血液学等方面的工作，具有跨学科的优势和综合交叉科研特色。是国家重点建设学科“放射免疫学”的开拓者之一。
在对骨髓造血干细胞的放射性防护和损伤修复工作的研究中，首创性地利用细胞因子TNFα对造血干/祖细胞的细胞生长周期的可逆性抑制作用，保护造血干/祖细胞免遭辐射损伤，在辐射后应用IL-6、G-CSF、SCF等造血生长因子促进造血干/祖细胞增殖分化以修复骨髓损伤。这种联合应用造血因子对造血干/祖细胞的正、负双向性调节及其机理的阐明是首次对细胞因子在骨髓放射防护和损伤修复进行的联合应用和评估。不仅对核战争和核事故中抢救放射病患者带来重大突破，更为肿瘤患者寻找改善化疗和放疗所致的骨髓造血功能抑制提供了新的途径。
在世界上第一个成功地在体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了树突状细胞(Dendritic cell, DC)并分析了胚胎时期诱导DC分化所需的特殊条件。首次发现了在胚胎时期DC和NK细胞分化的共同途径、分歧点及可逆性转变和关键调节因子。在体内实验中，论证了胚胎肝造血干细胞诱导胸腺、脾脏、淋巴结DC和朗格罕氏细胞的分化。在对造血干细胞来源的DC和其他免疫细胞的发生、分化、发育和调节机理的研究中，确定了脾脏CD8+ DC的重要前驱细胞；TGFβ1对小鼠骨髓造血干细胞来源的DC分化的调节作用；SDF-1-intrakine对造血干细胞来源的淋系和髓系细胞分化的影响等一批重要成果。在《Blood》上发表了一系列文章，获日本东京大学杰出研究成果奖。
首次发现了炎症因子刺激对外周血循环中的DC的前体细胞的动员和积聚作用，并阐明了通过趋化因子及其受体的调节，这些DC在肝肉芽肿和门管区淋巴组织形成过程中的重要作用和机制；DC产生的趋化因子对Th1细胞在淋巴结的滞在具有决定性的作用等。在最新研究中，进一步发现和阐明了这种炎症刺激动员外周血DC的机理，是通过趋化因子受体CCR1和CCR5介导的。更重要的是，首先发现趋化因子MIP-1α可以直接，安全地动员大量的外周血DC前体细胞；证实了这些DC具有有效的抗肿瘤作用，获得了成功地募集DC进行肿瘤生物治疗的新途径，开拓了趋化因子研究和应用的新领域。
在最新的对自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)研究中，发现RA患者的滑液DC高表达吲哚胺2, 3双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)，具有抑制RA和正常人外周血T细胞增殖和诱导凋亡的能力，但患者滑液中的T细胞却对其不敏感。进一步研究发现RA患者滑液T细胞上调表达色氨酰-tRNA合成酶(Tryptophanyl-tRNA synthetase, TTS)，其可介导色氨酸结合特异的t-RNA，利于蛋白质合成，也使得IDO+ DC导致的致凋亡的色氨酸代谢产物减少，共同抵制了IDO+ DC抑制T细胞的作用，这些是RA病理性T细胞增殖和持续存在的重要病理机制。RA患者滑液环境中的炎症因子IFN-γ和TNF-α等是导致T细胞上调TTS表达的关键因子。研究首次论证了与必需氨基酸色氨酸代谢相关的IDO+ DC和滑液病理性T细胞TTS表达在自身免疫性疾病RA发病中的重要分子机制；抑制相关炎症因子，恢复IDO/TTS的制约平衡可形成RA治疗新策略。
张雁云研究员是日本免疫学学会、国际细胞分子生物学学会等会员。其研究工作成果发表在JI, JNCI, Blood, JEM等国际权威专业学术刊物有10多篇。拥有日本、欧洲等多项专利。
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