综述：结直肠癌的早期免疫逃逸：干细胞与肿瘤微环境的相互作用

该综述聚焦结直肠癌（CRC），指出其多具低突变负荷、免疫冷微环境特征，制约免疫检查点阻断（ICB）疗法效果。强调免疫逃逸在癌前病变阶段已萌芽，探讨早期驱动突变、表观遗传改变如何构建免疫抑制微环境，及癌细胞、基质生态位细胞、免疫细胞间动态串扰对免疫逃逸和肝转移的推动作用。

结直肠癌早期免疫逃逸机制：干细胞与微环境的动态博弈

结直肠癌的免疫特征与治疗困境

多数结直肠癌（colorectal cancer, CRC）呈现低突变负荷与免疫冷微环境（immune-cold microenvironment）特征，这一特性显著限制了免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法的临床效果。与晚期肿瘤复杂多样的免疫逃逸机制不同，越来越多证据表明，免疫逃逸的种子早在癌前病变阶段就已埋下。深入解析这些早期事件，有望为 CRC 的预防与治疗开辟新路径。

关键转录因子 SOX17 的免疫逃逸启动作用

在 CRC 发生发展中，转录因子SOX17扮演着关键角色。它通过诱导产生LGR5^–细胞，同时下调干扰素 -γ（IFN-γ）信号通路，在结直肠腺瘤及癌组织中启动免疫逃逸程序。值得注意的是，正常肠道及 CRC 组织中均存在LGR5⁺与 LGR5^–细胞的可塑性转换。最新研究发现，LGR5^–细胞在 CRC 肝转移进程中发挥着决定性作用，其机制可能与细胞干性维持及侵袭能力增强相关。

肿瘤微环境的构建：基质细胞与免疫细胞的交互作用

肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的形成离不开基质生态位细胞的参与。成纤维细胞与淋巴管内皮细胞等基质细胞通过分泌细胞因子（如 TGF-β、VEGF-C）及重塑细胞外基质，构建免疫抑制微环境。例如，成纤维细胞可通过表达PD-L1直接抑制 T 细胞功能，而淋巴管内皮细胞则通过促进肿瘤引流淋巴结的免疫耐受状态，协助肿瘤细胞逃避免疫监视。

在免疫细胞层面，CRC 微环境中富集的调节性 T 细胞（Tregs）与髓源性抑制细胞（MDSCs）通过分泌 IL-10、Arg-1 等因子，抑制效应 T 细胞活化。同时，树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能受损，进一步削弱抗肿瘤免疫应答。这种癌细胞、基质细胞与免疫细胞间的动态串扰，不仅推动了免疫逃逸的进程，还为肿瘤向肝脏等远处器官转移创造了有利条件。

早期事件对转移的驱动：以肝转移为例

肝转移是 CRC 患者预后不良的主要原因之一，其发生与早期免疫逃逸密切相关。LGR5^–细胞凭借其更强的侵袭性与免疫逃逸能力，可突破肠道基底膜并进入循环系统。在转移定植过程中，肿瘤细胞与肝脏微环境中的星状细胞、Kupffer 细胞相互作用，通过激活Wnt/β-catenin 通路与EMT（上皮 - 间质转化）程序，形成适合转移灶生长的免疫抑制微环境。

总结与展望

该综述系统阐述了 CRC早期免疫逃逸的分子机制，揭示了干细胞状态转换（如 LGR5⁺/LGR5^–可塑性）与微环境细胞互作在肿瘤发生、转移中的核心作用。未来研究可聚焦于靶向 SOX17-LGR5^–细胞轴或重塑基质 - 免疫细胞网络，开发针对癌前病变的干预策略，为提高 ICB 疗法响应率及改善 CRC 患者预后提供新靶点。