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Scripps研究所TSRI的科学家们发现了红斑狼疮发病的关键细胞事件，若红斑狼疮小鼠缺乏一种特定的免疫细胞（或细胞中的关键信号分子），会大大缓解疾病，而这些小鼠的正常免疫功能几乎不受影响。文章于二月四日提前发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网络版上。
生物通报道：系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病，在世界上影响了至少数百万的人。Scripps研究所TSRI的科学家们发现了红斑狼疮发病的关键细胞事件，指出阻断相关通路有望成为治疗这一疾病的有效武器。
研究人员发现，若红斑狼疮小鼠缺乏一种特定的免疫细胞（或细胞中的关键信号分子），会大大缓解疾病，而这些小鼠的正常免疫功能几乎不受影响。文章于二月四日提前发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网络版上。
“我们很兴奋，相关抑制剂将有望成为红斑狼疮及其他自身免疫疾病的新治疗途径，”文章资深作者，Argyrios N. Theofilopoulos说。
错误的识别
红斑狼疮是由基因和环境因子共同引发的，涉及复杂的自身免疫过程。其中的关键是出现“自身抗体”攻击患者自身的核酸（DNA、RNA）和蛋白。红斑狼疮的症状包括发疹、关节痛、贫血和肾脏损伤，若肾脏衰竭或血栓这样的并发症未得到有效治疗，则可能致命。现在医生一般用广谱的免疫抑制药物治疗红斑狼疮，但这样的治疗并不能有效靶标疾病过程，会增大患者受到感染和患癌症的风险。
Theofilopoulos及其同事一直都是红斑狼疮研究的先驱。近年来，他们发现强力免疫刺激物——Ⅰ型干扰素是红斑狼疮恶性循环所必须的。在这个恶性循环中，特定免疫细胞将自身蛋白和核酸误认为是“外来者”并开始生产Ⅰ型干扰素，这又动员了包括抗体应答在内的其他免疫元素，很快就出现攻击自身分子的自身抗体。而自身抗体继续将“外源”分子呈给产生Ⅰ型干扰素的细胞，为自身免疫再添一把火。
体外实验显示，Ⅰ型干扰素的主要生产者是一种相对较少的免疫细胞，浆细胞样树突细胞pDC。Theofilopoulos及其同事在这项新研究中，通过小鼠模型为pDC作用机制找到了决定性的证据。
寻找证据
文章第一作者是TSRI的副教授Roberto Baccala，他与Theofilopoulos一同进行红斑狼疮相关研究已有近二十年。研究人员先在随着年龄增长容易患红斑狼疮的小鼠系中，敲除了IRF8基因。IRF8是pDC细胞发育所需的关键基因，因此这些IRF8缺陷型小鼠的体内不含pDC。研究显示，这些小鼠受到了保护能够抵御红斑狼疮。
“我们给这些小鼠注入标准干扰素诱导物，但也未在其体内检测到干扰素，” Baccala说。“而且这些小鼠体内没有自身抗体，其他红斑狼疮相关症状也显著减少。”
正常情况下，pDC细胞会在检测到病毒或细菌遗传物质后产生大量干扰素。在红斑狼疮中TLR7和TLR9将自身核酸错当成了病毒核酸，若小鼠无法通过TLR受体（TLR7和TLR9）感受刺激，也就不会合成Ⅰ型干扰素。为研究pDC促进红斑狼疮的机制，研究人员在红斑狼疮小鼠系中引入了SLC15A4突变。携带该突变的小鼠虽然pDC发育正常，但无法通过TLR受体感受刺激合成Ⅰ型干扰素。
研究显示，在红斑狼疮小鼠模型中，SLC15A4突变能够保护小鼠抵御自身免疫疾病。“红斑狼疮症状被缓解，存活率得到提升，”Baccala说。
潜在靶标
现在研究人员将SLC15A4视为红斑狼疮药物的潜在靶标，这种药物将能够阻止自身免疫疾病，但不会像现有疗法那样对免疫系统其他部分产生过多影响。“SLC15A4突变型小鼠的免疫系统在其他方面基本正常，” Baccala说。“例如，它们可以清除普通病毒感染。”
现在研究人员正试图寻找抑制Ⅰ型干扰素合成的药物，尤其是SLC15A4抑制剂。有证据显示，TLR检测和干扰素合成也与其他自身免疫疾病有关。因此这一信号通路的抑制剂还有更为广泛的应用价值。
（生物通编辑：叶予）
生物通推荐原文摘要：
Essential requirement for IRF8 and SLC15A4 implicates plasmacytoid dendritic cells in the pathogenesis of lupus
In vitro evidence suggests that plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are intimately involved in the pathogenesis of lupus. However, it remains to be determined whether these cells are required in vivo for disease development, and whether their contribution is restricted to hyperproduction of type I IFNs. To address these issues, we created lupus-predisposed mice lacking the IFN regulatory factor 8 (IRF8) or carrying a mutation that impairs the peptide/histidine transporter solute carrier family 15, member 4 (SLC15A4). IRF8-deficient NZB mice, lacking pDCs, showed almost complete absence of anti-nuclear, anti-chromatin, and anti-erythrocyte autoantibodies, along with reduced kidney disease. These effects were observed despite normal B-cell responses to Toll-like receptor (TLR) 7 and TLR9 stimuli and intact humoral responses to conventional T-dependent and -independent antigens. Moreover, Slc15a4 mutant C57BL/6-Faslpr mice, in which pDCs are present but unable to produce type I IFNs in response to endosomal TLR ligands, also showed an absence of autoantibodies, reduced lymphadenopathy and splenomegaly, and extended survival. Taken together, our results demonstrate that pDCs and the production of type I IFNs by these cells are critical contributors to the pathogenesis of lupus-like autoimmunity in these models. Thus, IRF8 and SLC15A4 may provide important targets for therapeutic intervention in human lupus.
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