Cell杂志最受关注十篇文章（11月）

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Hanahan et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
Cell, Vol. 144, Issue 5

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering
Hsu et al.
Cell, Vol. 157, Issue 6

麻省理工学院的张锋（Feng Zhang）博士发表的综述文章，文章指出上世纪70年代开发出重组DNA技术标志着一个生物学新时代的开始。第一次，分子生物学家们获得了操控DNA分子的能力，使得研究某些基因以及利用它们来开发出新型的医学和生物技术变为可能。近年来，基因组工程学技术取得的进展引发了一场生物研究新革命。不再是在脱离基因组的背景下研究DNA，研究人员现在可以在几乎所有选择的生物体中直接编辑或是调控DNA序列的功能，使得他们能够阐明系统水平上基因组的功能组织，并鉴别出因果遗传变异。

广义上讲，基因组工程学就是指对基因组，它的环境（例如表观遗传标记），或它的输出信号（例如转录本）进行靶向修饰的过程。能够在真核生物，尤其是哺乳动物细胞中轻易及有效地做到这一点，为改变基础科学、生物技术和医药带来了极大的希望。

Single-Cell Phenotyping within Transparent Intact Tissue through Whole-Body Clearing
Yang et al.
Cell, Vol. 158, Issue 4

科学家最近制造出了全身透明的老鼠，这是医学界首次能让整个动物的躯体透明化。这一成果将有助于观察癌细胞在机体内的扩散，进行更加准确的临床诊断和疾病监测。

鼠等生物的内部器官不透明是因为机体内各种组织里的脂类对光有很强的散射性，光线不能深入组织。脂类对细胞和组织的结构很重要，如果单独去除脂类，那么组织的结构就会被破坏。为解决这个问题，他们开发出一种叫做“原位灌注形介质释放（PARS）”的技术，其关键在于引入水凝胶并维持组织的结构。

此前研究已利用这种技术有效地使老鼠大脑变透明。在新实验中，他们先让老鼠安乐死，然后利用老鼠血液循环系统灌注水凝胶溶液，使其与体内蛋白结合，替换组织内的脂类。当脂类被清除后，其细胞和组织不但变得透明，而且它们的结构也被有效保存下来。不过，这一技术只能令内部器官透明，并不适用于骨头。

Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin
Hoadley et al.
Cell, Vol. 158, Issue 4

癌症基因组图谱研究（Cancer Genome Atlas，TCGA）项目组公布了一项癌症基因组最大规模研究结果，研究人员在多个基因组技术平台上分析了超过3500个肿瘤，从中发现了一种能区分癌症的新方法。

研究人员采用6种不同的TCGA“平台技术（platform technologies）”，分析了12种不同肿瘤类型样品的DNA，RNA和蛋白，希望能从中发现不同类型的肿瘤如何相互区分。

研究结果表明相对于癌症起源的组织类型，如乳房肾脏、膀胱等，相同癌症起源的细胞类型具有更多分子和遗传上的相似性。

Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors
Takahashi et al.
Cell, Vol. 126, Issue 4

这篇是干细胞研究领域的经典文章，到目前为止，能够树立具有分化成构成身体各式各样细胞之分化万能性之细胞来源，主要为来自于胚盘胞期之内部细胞块所培养而成之胚胎干细胞，或是由胚胎干细胞和体细胞所融合之细胞，抑或是由生殖细胞培养而得之细胞。然而，iPS细胞的制作，是首度没有使用受精卵或是胚胎干细胞而创造出具有万能分化能力之干细胞。

在理论上，具有万能分化性之细胞，可以经过基因诱导分化之手段，使其分化成为身体中所有之组织与器官。如果使用人类病患自身细胞所创造出之iPS细胞，则培养出之组织或是器官作为移植回原患者身体内时，将可避开自身免疫系统之攻击之难题。另一方面，以往人类胚胎干细胞所产生之道德伦理问题，也可以取得根本的解决方式。因此，iPS细胞可成为再生医学中，备受注目之重要的细胞来源。

除了再生医学之应用之外，利用患者本身之细胞所形成之iPS细胞，将其做特定细胞诱导分化后，可以成为良好之人类细胞研究材料，解决以往人类组织细胞索取上之困难点，也可以成为研究致病机转之良好研究材料。另外，由于由患者本身体细胞得来，可以获得具有“个别性”、“专一性”之细胞材料，可以针对药剂或是成为毒性评估的最佳平台。一方面也提供为转译医学之最佳测试材料。也因此，iPS细胞的制作与发现，也成为医学、药学或是食品等之安全实验平台。

Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease
Misasi et al.
Cell, Vol. 159, Issue 3

埃博拉病毒能引发一种严重的出血热综合症，导致人类和灵长类动物迅速致命。在今年2月从西非国家几内亚开始的新一轮埃博拉疫情呈现出加速蔓延之势，迄今为止这一疾病已经夺去超过4500个生命，令人感觉几近失控。

近期Cell杂志以“Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease”为题，介绍了这种病毒与宿主细胞蛋白相互作用的分子机制，其中强调了埃博拉病毒如何与其哺乳动物宿主相互作用，以逃脱抗病毒防御系统的追击的。

埃博拉病毒蛋白与宿主细胞蛋白之间的相互作用，会扰乱I型和II型干扰素应答、RNAi 抗病毒反应、抗原呈递、T细胞依赖性B细胞应答、体液免疫抗体（humoral antibodies）和细胞介导的免疫功能。这种多因素的作用帮助病毒抑制宿主的固有和获得性免疫反应，引起严重的免疫失调，和“细胞因子风暴（cytokine storm）”，这也就是致命性埃博拉病毒感染的特点。

Resetting Transcription Factor Control Circuitry toward Ground-State Pluripotency in Human
Takashima et al.
Cell, Vol. 158, Issue 6

来自欧洲分子生物学室验室等处的研究人员解决了一个干细胞生物学领域长期以来的一大难题，研究者成功地将人类多能性干细胞成功回复到了最原始的状态。

这项研究中，研究者使用了一种新技术，利用重编程的方法研究人员表达了两个不同的基因：NANOG和KLF2，这两个基因可以使得细胞复位，随后研究者通过抑制细胞中的特殊生化路径来维持住细胞当前的状态，这样这种细胞就可以分化成为任意的成体细胞类型，并且在遗传性状上和正常细胞一样。研究者Paul说道，我们需要揭示人类和小鼠多能性细胞的产生来源，通过对转录数据的相关分析我们就可以将复位的人类细胞同小鼠的胚胎细胞进行对比，并发现其二者的共性。

这项研究成功实现了将人类多能性干细胞复位使其进入原始的状态，这些细胞就可以进入最起始的位置来形成人类胚胎的不同组织，研究人员希望该研究可以帮助他们揭开人类机体早期发育的生物学机制，该研究同时也为开发再生医学的生物材料提供了帮助。干细胞复位或许是人类干细胞研究和应用的一大亮点，对于开发针对特殊细胞的药物筛选技术及再生组织疗法的开发都具有一定的意义。

Remote Control of Gene Function by Local Translation
Jung et al.
Cell, Vol. 157, Issue 1

一种蛋白的亚细胞位置对于其功能来说至关重要，越来越多的研究表明，mRNA的定位是调控蛋白位置的一个进化上保守的作用机制。要想了解这些作用元件之间的相互作用关系，以及对于基础生物学功能，以及疾病发生的病理学原因，掌握基因功能的远程调控机制，必不可少。

近期来自剑桥大学的几位学者就以“Remote Control of Gene Function by Local Translation”为题，探讨了基因功能远程调控研究领域的一些重要进展，以及基因功能空间调控的即时机制。

在人类和其他生物细胞中，只有一部分的基因在特定的时间处于活化状态，这很大程度上取决于生命的阶段以及细胞的特定职责。细胞利用不同的分子机制来根据需要协调基因激活和失活。遮盖基因阻止其激活或是暴露它们以供利用，都是科学家们希望能深入了解的方面。

Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis

倒时差带给你的可能不止是哈欠连天和黑眼圈——以色列的一项最新研究表明，人类和小鼠肠道内的菌群会受到宿主生物钟的影响，宿主生物钟的紊乱会左右肠道细菌的丰度变化，进而提高出现肥胖和代谢问题的风险。
 
肠道菌群组成的变化可能是造成人体代谢问题的又一因素。这些结果为开发有针对性的益生菌和抗菌药物疗法提供了借鉴意义。未来的研究需要进一步关注昼夜节律偏差对肠道菌的影响。此外，研究者表示，在研究人类和动物体内微生物组成的时候，也应该考虑肠道菌群的昼夜变化。

Altering the Intestinal Microbiota during a Critical Developmental Window Has Lasting Metabolic Consequences
Cox et al.
Cell, Vol. 158, Issue 4

之前有研究发现，潜伏在人类肠道中的某些细菌，对你会不会变成一个胖子起到了至关重要的作用。而最近研究者发现，这些微生物会在宿主生命早期，帮助宿主建立正常的代谢;而如果此时宿主接触到抗生素，则会抑制这些微生物的生长，从而引起宿主代谢变化，增加其日后患肥胖症的风险。

从个体出生起，肠道中的微生物群落就开始建立了，而此时也正是代谢系统建立的重要时期。如果此时受到抗生素干扰，则会对个体体重产生长久影响。几十年来，人们就利用这一现象，通过给牲畜喂食低剂量的抗生素来促进其生长。之前的研究显示，生命早期接触低剂量抗生素会增加脂肪组织含量，并改变激素、肝脏代谢和肠道菌群组成。这项研究想进一步了解，接触抗生素的具体时间是否会对这一变化起关键作用，并鉴定出肠道内，可以帮助维持正常代谢的微生物类群。

（生物通：万纹）