简介

黏膜屏障部位持续暴露于各种环境刺激下，黏膜组织特异性免疫反应的微调是维持组织稳态的关键。然而，黏膜屏障免疫的具体机制仍有待阐明。在人类中，先天性纤溶酶原（富含血浆蛋白酶的原酶形式）缺乏会导致严重的黏膜炎症性疾病，包括口腔（木质牙周炎）、眼部（木质结膜炎）、肺部、阴道和胃肠道受累，这意味着纤溶酶参与了黏膜屏障的稳态。

理论基础

纤维蛋白是纤溶酶的主要生理指标，在人类和动物模型中，与纤溶酶原缺乏相关的异常炎症反应与血管外纤维蛋白沉积有关。在口腔中，过量的血管外纤维蛋白被假设为严重的口腔黏膜（牙龈）炎症、支持骨（牙周）破坏和青少年牙列缺失与纤溶酶原缺乏有关。牙列周围的粘膜炎症和下伏骨的破坏也是常见牙周炎的特征。在这项研究中，我们试图确定纤维蛋白沉积与口腔黏膜免疫病理学之间的机械联系。

结果

我们采用了一系列基因工程小鼠模型和药物抑制剂，并辅以人类的组织学和遗传学研究，来探讨纤维蛋白沉积与局部免疫病理学之间的关系。与纤溶酶原缺乏的人类的发现一致，缺乏纤溶酶原的小鼠表现出血管外纤维蛋白积聚、牙龈炎症和牙周骨丢失。纤溶酶原缺乏症的口腔免疫病理学可通过纤维蛋白前体纤维蛋白原的基因或药理学消除来预防，这表明纤维蛋白在纤溶酶原缺乏症相关的黏膜免疫病理学中起着关键作用。

值得注意的是，与特定病原体无关的小鼠相比，纤溶酶原缺陷无菌小鼠的口腔免疫病理学显著降低。这表明共生微生物群落是口腔黏膜纤维蛋白沉积和相关免疫病理学的触发因素。

纤溶酶原缺乏小鼠的口腔病变是中性粒细胞靠近纤维蛋白沉积的聚集部位。值得注意的是，纤溶酶原缺陷小鼠表达的突变纤维蛋白缺乏髓样整合素α结合位点_米β₂虽然牙龈纤维蛋白沉积和中性粒细胞聚集不减，但没有发展成牙周病。α参与纤维蛋白_米β₂促进中性粒细胞效应器功能，包括活性氧的产生和中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）的形成。因此，在纤溶酶原缺乏的小鼠中，基因或药物消融术可以减少牙周骨的破坏。因此，中性粒细胞活化，通过纤维蛋白-中性粒细胞的参与，触发口腔黏膜免疫病理学。在正常纤溶状态下，纤维蛋白中性粒细胞参与的缺失也降低了与年龄相关的牙周免疫病理学，这表明这一机制在非孟德尔型牙周炎中具有更广泛的作用。与这一观点一致，人类的变异PLG公司编码纤溶酶原的基因与欧洲血统美国人中常见的严重牙周病患病率增加有关。

结论

我们确定纤维蛋白是口腔黏膜屏障稳态的关键免疫调节因子，由中性粒细胞的局部参与和激活介导。这些发现提供了纤维蛋白在中性粒细胞活化和口腔黏膜免疫功能缺陷和正常纤溶作用的见解。我们的发现为研究纤维蛋白中性粒细胞参与作为预防或治疗流行性人类疾病牙周炎的靶点铺平了道路。